被刷屏的B7-H3，有哪些靶向疗法？

被刷屏的B7-H3，有哪些靶向疗法？

B7-H3是近年来备受关注的免疫检查点蛋白，其在多种癌症中的高表达与不良预后密切相关。本文将为您介绍B7-H3分子及其家族，并总结目前靶向B7-H3的药物治疗进展，包括单克隆抗体、ADCC、CAR-T疗法和ADC等。

B7家族：免疫调节的关键角色

B7家族是一组调控T细胞激活和分化的免疫调节配体，会在获得性免疫细胞、先天免疫细胞和多种癌症组织中表达。其中，B7-H3（也称为CD276）因其在各种癌症中的高表达以及与不良预后的相关性而备受关注。

B7家族蛋白是一种在活化的抗原递呈细胞上发现的整体膜蛋白，目前已经发现10余种B7蛋白分子，其中研究较多的包括B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-H1（PD-L1）和B7-H2等。

越来越多的证据表明B7-H3参与肿瘤增殖、转移和耐药性，导致患者预后不佳，因此B7-H3已成为抗癌治疗的有希望的治疗靶点。

B7-H3的结构特征

B7-H3的基本结构（2Ig形式）包含一对IgV样和IgC样免疫球蛋白结构域，跨膜区域和短的高度多样化的细胞质尾巴。人类4IgB7-H3主要表达形式包含具有四个Ig样结构域的串联重复VC结构域。

虽然人类B7-H3有两种亚型（2IgB7-H3和4IgB7-H3），但小鼠B7-H3只有一种亚型（2IgB7-H3）。B7-H3结晶为由伙伴分子IgV结构域中的G链交换产生的不寻常二聚体，这表明免疫球蛋白折叠的动态性质和可塑性。

B7-H3在肿瘤中的表达

研究表明，B7-H3在很多肿瘤细胞中表达水平比正常细胞高，比如结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等，最近也有研究表明B7-H3在前列腺癌中高表达。

图2. B7-H3在不同癌症中的表达水平

靶向B7-H3的治疗策略

目前针对B7-H3的治疗方法主要包括单克隆抗体、ADCC、CAR-T疗法、ADC以及靶向放射免疫疗法（RIT）等。

单克隆抗体

• 131I-omburtamab：由Y-mAbs Therapeutics公司研发，是一种靶向B7-H3的单克隆抗体。2022年5月，FDA已接受其生物制品许可证申请（BLA），用于治疗儿童中枢神经系统/软脑膜转移的神经母细胞瘤。但2022年10月，FDA发布了完整回复函（CRL），要求提供额外数据以证实产品的有效性和安全性。

• Enoblituzumab（MGA271）：这是一种通过增强ADCC效应来发挥抗肿瘤功能的单克隆抗体。临床II期试验显示其在前列腺癌新辅助治疗中有效。

ADCC：B7-H3 TriKE（GTB-5550）

GTB-5550是由GT Biopharma公司开发，用于治疗B7H3阳性实体瘤癌症。它是一种三特异性分子，由结合NK细胞上的CD16受体的骆驼纳米抗体、抗B7H3抗体的单链可变片段（scFv）和人IL-15组成。

CAR-T疗法：TAA06注射液

TAA06注射液是由博生吉医药科技(苏州)有限公司完全自主研发的一款B7-H3靶向CAR-T细胞注射液。2022年3月，该产品获得美国FDA授予的“孤儿药”和“罕见儿科疾病”资格认定，2022年7月获得国家药品监督管理局正式批准注册临床试验，用于治疗复发/难治性神经母细胞瘤，目前处于Ⅰ期临床研究阶段。

ADC药物

• MGC018：这是一种由人源化B7-H3单克隆抗体与前药seco-DUocarmycin hydroxy苯甲酰胺Azaindale（DUBA）偶联而成的ADC药物。目前正在进行多项临床研究，包括与Lorigerlimab联合治疗晚期实体瘤的研究。

• DS-7300a：这是一种新型B7-H3靶向ADC，具有有效的DNA拓扑异构酶I抑制剂。DS-7300a特异性结合B7-H3，在体外抑制表达B7-H3的癌细胞的生长。

• Mirzotamab clezutoclax (ABBV-155)：艾伯维开发的B7-H3 ADC药物，由单克隆抗体、连接子、BCL-XL抑制剂偶联而成，拟用于治疗晚期实体瘤。

• BAT8009：百奥泰开发的B7-H3 ADC药物，由重组人源化抗B7H3抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂通过可剪切连接子连接而成。

• HS-20093：翰森生物开发的B7-H3靶向ADC，用于治疗晚期恶性实体瘤。

双特异性抗体

• Obrindatamab（MGD009）：MacroGenics公司开发的CD3xB7-H3双亲和性蛋白，已在B7-H3表达的晚期肿瘤中进行了人体测试，但因其他给药原因于2019年终止临床试验。

• XmAb808：Xencor开发的肿瘤选择性共刺激性XmAb 2+1双特异性抗体，设计用于与广泛表达的肿瘤抗原B7-H3结合，并且仅在与肿瘤细胞结合时才选择性地与CD28 T细胞共受体结合。目前正在进行与pembrolizumab联合用于晚期实体瘤患者的1期研究。

总结

尽管B7-H3在癌症治疗中展现出巨大潜力，但目前尚未有FDA批准的靶向B7-H3的治疗药物。缺乏已知的B7-H3受体是主要挑战之一。然而，多种靶向B7-H3的疗法正在积极研发中，包括单克隆抗体、ADCC、CAR-T疗法、ADC以及靶向放射免疫疗法，未来进展值得期待。

主要参考文献

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2. Filippos Kontos, Theodoros Michelakos, Tomohiro Kurokawa, Ananthan Sadagopan, Joseph H. Schwab, Cristina R. Ferrone, Soldano Ferrone, B7-H3: An Attractive Target for Antibody-based Immunotherapy, Clin Cancer Res. 2021 March 01; 27(5): 1227–1235.

3. Ayechew Adera Getu, Abiye Tigabu, Ming Zhou, Jianrong Lu, Øystein Fodstad, Ming Tan, New frontiers in immune checkpoint B7-H3 (CD276) research and drug development, Mol Cancer. 2023 Mar 2;22(1):43.

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