单细胞分析揭示肝癌免疫治疗效果差异的关键因素
单细胞分析揭示肝癌免疫治疗效果差异的关键因素
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，5年生存率仅为18%。近年来，免疫疗法为肝癌治疗带来了新的希望，但患者对免疫治疗的反应差异很大。近日，海军医科大学东方肝胆外科医院的研究团队在《Theranostics》杂志上发表了一项重要研究，通过单细胞分析技术揭示了HCC中PD-1阻断反应相关的免疫特征，为理解免疫治疗效果差异提供了新的视角。
研究背景
尽管免疫疗法已经改变了肝癌治疗的格局，但其疗效并不理想。例如，在一项双盲III期试验中，帕博利珠单抗作为二线治疗虽然可以显著提高晚期HCC患者的中位总生存期，但客观缓解率（ORR）仅为12.7%。IMBrave150研究中，即使采用联合免疫治疗，不可切除的晚期HCC患者的ORR也仅为30%。这表明，需要对潜在的细胞和分子机制进行全面分析。
研究方法
研究团队采用10x基因组技术对6例对PD-1阻断有反应的HCC患者和1例无反应的HCC患者进行了测序分析。此外，他们还从公共数据库中获取了未经治疗、反应性和非反应性HCC患者的单细胞数据，并使用Harmony等算法进行数据整合。为了验证结论，研究者还使用了10x Genomics空间转录组技术对3例HCC应答患者的肿瘤邻近组织进行了空间转录组测序，并结合免疫荧光、流式细胞术和体内实验等方法。
主要发现
研究揭示了多个影响免疫治疗效果的关键细胞亚群：
TREM2+巨噬细胞：在无应答患者中显著增加，表达多种免疫抑制信号。使用抗CSF1R单克隆抗体可以有效消除这些巨噬细胞，增强抗PD-1治疗的疗效。
TCR+巨噬细胞：具有直接杀伤肿瘤的能力。
IL1B+cDC2：是cDC2细胞的主要功能亚型。
THEMIShi CD8+T亚型：缺乏这种亚型可能会降低免疫治疗效果。
CD8+T细胞：在抗PD-1治疗后进入应激状态，这可能与CD8+T细胞衰竭和衰老有关。
免疫TMEs在HCC患者中表现出反应性、无反应性和未治疗的差异
结论与展望
研究结果证实了"免疫屏障"的存在是导致免疫治疗效果有限的重要原因。虽然研究者通过数据分析获得了一些重要发现，但仍需要通过更严格的细胞或动物实验以及大规模的临床样本进行进一步验证。然而，本研究中发现的具有独特功能的细胞和分子可能成为提高HCC免疫治疗疗效的重要靶点。