曙光初现，两项研究开启EGFR野生型晚期NSCLC治疗新篇章
曙光初现，两项研究开启EGFR野生型晚期NSCLC治疗新篇章
近年来，随着一、二、三代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）靶向药物研究的不断发展，越来越多EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者从中获益，然而仍有相当一部分NSCLC患者为EGFR野生型，这类患者以往临床治疗手段非常有限，预后不佳。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了两项研究，探索了新型药物在EGFR野生型NSCLC中的治疗潜力。
ADC药物ABBV-400治疗晚期EGFR野生型非鳞状NSCLC患者中的Ⅰ期研究
c-Met蛋白在NSCLC中常发生过表达。ABBV-400是一种靶向c-Met的抗体偶联药物（ADC），由靶向c-Met的特异性抗体Telisotuzumab与新型拓扑异构酶1抑制剂有效载荷偶联而成。在这项正在进行的针对晚期实体瘤成年患者的Ⅰ期临床研究中的剂量递增阶段（N=57），ABBV-400展现了良好的耐受性和初步的抗肿瘤活性。研究者在2024ESMO大会上报告EGFR野生型NSCLC患者队列的剂量扩展阶段结果。
研究设计
该研究招募了经过铂类化疗、免疫检查点抑制剂和/或靶向治疗后病情进展的EGFR野生型非鳞状NSCLC患者。患者接受ABBV-400治疗，剂量为2.4 mg/kg（n=39）或3.0 mg/kg（n=9），每三周一次（Q3W）。研究的主要终点包括评估ABBV-400的安全性、耐受性、药代动力学（PK）以及初步疗效。此外，研究者还通过免疫组织化学（IHC）方法对患者肿瘤组织中的 c-Met 蛋白表达水平进行了中心化的评估。
研究结果
EGFR野生型队列共招募了48例患者，患者的中位年龄为66岁（范围：32-85岁），中位既往治疗次数为2次（范围：1-9次）。中位随访时间为6.8个月，疗效分析显示，患者的客观缓解率（ORR）为47.9%，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，17人仍在接受治疗，持续响应。
ABBV-400在c-Met高表达人群中展现了非常优异的效果，≥50%肿瘤细胞3+患者ORR高达77.8%，≥25%肿瘤细胞3+患者ORR同样高达60.0%。
在安全性方面，入组患者均发生了治疗期间发生的不良事件（TEAE），其中69%的患者发生了≥3级的TEAE，最常见的是血液系统和胃肠系统不良事件。
结论
ABBV-400在EGFR野生型非鳞状NSCLC患者中展现出良好的耐受性和抗肿瘤活性，未来需要进一步的临床研究来全面确认其疗效和安全性。目前，ABBV-400在其他NSCLC亚型中的疗效评估也在进行中。
Plinabulin/多西他赛vs多西他赛在经铂类治疗的二、三线EGFR野生型NSCLC中的生存获益（DUBLIN-3）：一项Ⅲ期随机对照试验
对于无驱动基因突变的晚期或转移性NSCLC患者，目前仍缺乏有效且可耐受的二线和三线治疗。以多西他赛为核心的传统化疗方法依然保持着其不可替代的重要性，DUBLIN-3研究旨在解决EGFR野生型晚期和转移性NSCLC患者的严重未满足的治疗需求。
研究设计
Plinabulin是一种选择性免疫调节微管结合剂，其DUBLIN-3研究是一项多中心、单盲（患者）、随机的Ⅲ期临床试验，在美国、中国和澳大利亚的58个医疗中心进行。受试者为接受一线铂类药疗法后疾病进展的EGFR野生型NSCLC患者。入组患者被随机分配（1:1），对照组第1天接受多西他赛（75 mg/m2）治疗，第8天接受安慰剂治疗。试验组第1天和第8天接受Plinabulin（30 mg/m2）治疗，21天为一个治疗周期。研究终点包括：总生存期（OS）、PFS、ORR、缓解持续时间（DOR）等。
研究结果
2015年11月30日至2021年1月6日期间，559例患者接受了多西他赛联合Plinabulin（278例）或多西他赛联合安慰剂（281例）治疗。在最终分析中，多西他赛联合Plinabuli组明显改善了中位OS（10.5个月vs 9.4个月）、中位PFS（3.3个月vs 2.8个月）和ORR（14.0% vs 8.5%）。
数据库锁定后再随访24个月，意向治疗（ITT）人群的OS获益仍在持续，Plinabulin组的中位OS期获益更多（10.78个月vs 9.34个月，HR=0.812，P=0.027），在非鳞癌人群中更明显（11.4个月vs 8.8个月，HR=0.72，P=0.0078）。
在安全性方面，99.6%的Plinabulin组患者和99.3%的对照组患者出现了治疗引发的不良反应。Plinabulin可将4级中性粒细胞减少症发病率从27.8%降至5.3%（P<0.0001）。
结论
晚期EGFR野生型NSCLC患者在二、三线治疗中，Plinabulin联合多西他赛的耐受性良好，在统计学上显著改善了OS、PFS、ORR，减少了严重的中性粒细胞减少症的发生率。Plinabulin联合多西他赛可以考虑作为一种EGFR野生型晚期NSCLC患者二、三线治疗的新方法。
结 语
对于EGFR突变阳性NSCLC患者，应用EGFR-TKI治疗安全有效。对于EGFR野生型晚期NSCLC患者，多西他赛是指南推荐的二线标准治疗之一，但临床获益十分有限。靶向c-Met的ADC药物ABBV-400在EGFR野生型晚期非鳞状肺癌患者的治疗中，已初步显示出其可耐受的安全性和积极的抗肿瘤活性。选择性免疫调节微管结合剂Plinabulin与多西他赛联用作为晚期或转移性EGFR野生型NSCLC患者的二线和三线治疗可显著改善OS，也可考虑作为一种新的治疗选择。
参考文献：
[1]M. De Miguel, N. yamamoto, J. Raimbourg, et al. ABBV-400, a c-Met protein-targeting antibody-drug conjugate (ADC), in patients (Pts) with advanced EGFR wildtype (WT) non-squamous (NSQ) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from a phase I study. ESMO 2024. Abstract 1257MO.
[2]T.M. Feinstein, B. Han, Y. Shi, et al. Plinabulin/docetaxel versus docetaxel in survival benefits of 2L/3L EGFR wild-type NSCLC after platinum regimens (DUBLIN-3): A randomized phase III trial. ESMO 2024. Abstract 1358P.