全球已上市4款KRAS G12C抑制剂治疗非小细胞肺癌疗效怎么样？
全球已上市4款KRAS G12C抑制剂治疗非小细胞肺癌疗效怎么样？
KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）发展中一个关键的驱动因素，在西方人群中的发生率大约为20%至30%，而在亚洲人群中这一比例稍低，大约为7%至10%。在中国，肺腺癌患者中RAS基因突变的比例大约为8%。在非小细胞肺癌患者中，RAS基因突变主要见于男性患者，并且与吸烟史、浸润性粘液型和实体型肺腺癌有关。最常见的RAS基因突变类型包括G12C、G12D和G12V，分别占所有KRAS突变的33.6%、23.9%和22.1%。
由于KRAS蛋白的空间构象复杂，针对KRAS突变的药物开发面临较大挑战，这使得KRAS突变成为业界公认的“最难攻克的靶点”之一。尽管如此，研究人员仍在不断探索新的治疗方法，以期能够为KRAS突变阳性的非小细胞肺癌患者提供更有效的治疗选择。
至此，全球共有四款KRAS G12C抑制剂获得批准上市，分别是：
1、安进制药的Sotorasib（索托拉西布、amg510），是全球首款；
2、百时美施贵宝的Adagrasib（阿达格拉西布），是全球第二款；
3、信达生物和劲方生物联合开发的氟泽雷塞（达伯特、IBI351），是全球第三款，也是国内第一款。
4、正大天晴药业集团与益方生物联合开发的1类创新药格索雷塞（Garsorasib，D-1553，曾用名：格舒瑞昔片，商品名：安方宁），是全球第四款，国内第二款。
Sotorasib(AMG510、索托拉西布)
2021年5月29日，Sotorasib（AMG-510）获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，为携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了一种新的治疗选择。近期，《临床肿瘤学杂志》（JCO）发表了关于Sotorasib治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效研究。该研究计划纳入174名患者，旨在评估Sotorasib的治疗效果并进行疗效评价。
研究的初步结果显示，Sotorasib治疗组的客观缓解率（ORR）为41%，疾病缓解持续时间（DOR）为12.3个月，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，中位总生存期（OS）为12.5个月，2年OS率为33%。此外，研究还发现40例患者（占23%）表现出PD-L1基因表达差异，部分患者存在PD-L1基因突变，且这些突变与基线血清基线显著降低有关。
在安全性方面，Sotorasib表现出良好的耐受性，并且与延迟治疗相关的毒副作用较少，不会导致治疗中断。这些结果表明Sotorasib为KRAS G12C突变的NSCLC患者提供了一种有效的治疗策略。
索托拉西布相关信息
适应症：1、于2021年5月在美国获批，用于治疗至少接受过一次系统治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者。
2、联合西妥昔单抗用于治疗KRAS G12C突变型晚期结直肠癌患者(mCRC)。
中国上市：国内暂未获批上市，目前处于3期临床。
医保报销：未上市，不能医保报销
Adagrasib（阿达格拉西布）
Adagrasib（阿达格拉西布）是一种针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂，它为KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新的治疗希望。
2022年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）基于KRYSTAL-1临床研究加速批准了Adagrasib用于治疗KRAS G12C突变型NSCLC的二线或后线治疗，2023年1月欧洲药品管理局（EMA）也授予Adagrasib附条件上市许可。KYSTAL-1研究的2年随访结果更新内容显示，Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变晚期/转移性NSCLC的客观缓解率（ORR）为43%，疾病控制率（DCR）为80%，中位缓解持续时间（DoR）为12.4个月；颅内无进展生存期（PFS）较以往报道延长，脑转移患者的中位PFS是6.9个月。
阿达格拉西布相关信息
适应症：
1，2022 年 12 月FDA 于加速批准 阿达格拉西布 用于治疗 KRAS G12C 突变的既往接受过治疗的 NSCLC。
2，2024年6月21日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布了一项重要的批准决定，即加速批准adagrasib（阿达格拉西布）与西妥昔单抗（cetuximab）联合使用，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）成人患者。
中国上市：国内暂未获批上市，目前处于3期临床。
医保报销：未上市，不能医保报销
用法用量：推荐剂量为 600 mg 口服给药，每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
氟泽雷塞（达伯特、IBI351）
氟泽雷塞片作为一种新型抗癌药物，通过特异性不可逆共价修饰 KRAS G12C 突变蛋白的第 12 位半胱氨酸，可以抑制 KRAS G12C 上的 GTP/GDP 交换，降低结合 GTP 活化 KRAS 的蛋白水平。2024年8 月 21 日，NMPA 官网宣布，信达生物递交的达伯特®（氟泽雷塞片）上市申请（CXHS2300105）已获得批准，适应症为至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。氟泽雷塞是中国首个获批的KRAS G12C抑制剂，填补了40年中国KRAS G12C突变靶向治疗的空白，为患者的精准靶向治疗带来了全新选择。
在2023年ESMO Asia大会上公布的数据显示，截至2023年6月13日，氟泽雷塞（Futrelakib）对116名非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行了治疗，表现出显著的抗肿瘤活性。独立影像学评审委员会（IRRC）评估的客观缓解率（ORR）达到了46.6%（95%置信区间为37.2%至56.0%），满足了研究的主要终点；疾病控制率（DCR）为90.5%（95%置信区间为83.7%至95.2%）。中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月，其中53.7%（29/54）的患者仍在接受治疗。中位无进展生存期（PFS）为8.3个月（95%置信区间为5.6至10.4个月），中位总生存期（OS）尚未达到。在安全性方面，107名患者（占92.2%）经历了治疗相关不良事件（TRAE），其中48名患者（占41.4%）的TRAE严重程度为3级或更高。最常见的不良事件包括贫血（4.8%的患者受影响）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（28.4%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（27.6%）和疲劳（27.6%）。其他不良事件包括26.7%的患者出现蛋白尿，25.0%的患者出现血尿。
医保报销适应症：截止2025年2月，未纳入医保报销目录
格索雷塞（Garsorasib，D-1553）
2024年11月8日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，正大天晴申报的KRAS G12C抑制剂格索雷塞（曾用名：格舒瑞昔）获附条件批准上市，该药适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
在2024世界肺癌大会（WCLC）上公布的数据中，截至2024年5月17日，共有123名非小细胞肺癌（NSCLC）患者被纳入分析。格索雷塞表现出显著的抗肿瘤活性。独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认客观缓解率为52.0%（95% CI：42.8-61.1），达到了研究的主要终点；疾病控制率为88.6%（95% CI：81.6-93.6）。中位缓解持续时间（DoR）为12.5个月。
医保报销适应症：截止2025年2月，未纳入医保报销目录