基于颈动脉斑块特征的缺血性卒中预测模型研究
基于颈动脉斑块特征的缺血性卒中预测模型研究
缺血性卒中（IS）是导致中国人均寿命损失的主要原因之一。颈动脉粥样硬化斑块是脑卒中发生发展的重要病理基础。本研究基于颈动脉斑块的临床特征，构建了一个预测缺血性卒中患者发病风险的模型，为临床预防和早期诊断提供了新的参考依据。
研究背景
中国脑卒中防治报告（2021）显示，脑卒中已成为中国人均寿命损失的首要原因之一。颈动脉粥样斑块是脑卒中发生发展伴随的重要病理和临床基础，一方面颈动脉斑块致管腔狭窄甚至闭塞造成颅内低灌注，另一方面伴有纤维帽破裂的颈动脉易损斑块容易引起颅内动脉栓塞。既往研究表明，白细胞及其亚型如血小板计数与淋巴细胞计数比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值（neutrophil to lymphocyte ratio， NLR）、单核细胞计数与淋巴细胞计数比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）可作为心血管疾病的预测指标，但涉及颈动脉斑块等相关指标在缺血性卒中（ischemic stroke，IS）中的研究鲜见报道，鉴此，本研究基于颈动脉斑块的临床相关特征建立预测模型，旨在为IS患者个体化诊疗提供依据。
研究方法
研究对象
纳入自2022年1月—2023年6月来苏州大学附属第一人民医院、疑似缺血性卒中且首次入院的患者1 909例。患者入院后即行一站式主动脉弓上CT血管成像（CT angiography，CTA）及CT灌注成像（CT perfusion imaging，CTP）检查，24 h内行颈部动脉超声（carotid artery ultrasound，CDU）检查并在入院48 h内行头部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）检查。经严格纳入标准及排除标准（见图1）后，共纳入IS组共123例，其中男96例，女27例，年龄（68.00±8.30）岁；非缺血性卒中（no-ischemic stroke，NIS）组66例，其中男53例，女13例，年龄（66.00±13.10）岁。
临床资料收集
患者入院即收集基本临床信息，包括性别、年龄、血压、吸烟史、饮酒史等。采集各组患者禁食8~10 h后的清晨空腹静脉血，检测血常规指标（红细胞计数、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数等）、血生化指标（总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖等）。以上实验室指标均在苏州大学附属第一医院检验科完成。其中吸烟史为当前或既往吸烟≥1支/d，连续时间长于1年。高血压定义为既往有高血压病史或入院后多次重复测量血压≥140/90 mmHg；将高血压控制不佳定义为服用降压药物后多次测量血压仍≥140/90 mmHg。糖尿病定义为既往糖尿病病史或空腹血糖浓度≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖浓度≥11.1 mmol/L，将糖尿病控制不佳定义为服用降糖药物后空腹血糖仍≥7.00 mmol/L或餐后2 h血糖浓度≥11.1 mmol/L。将血脂异常定义为总胆固醇>5.20 mmol/L、甘油三酯>1.70 mmol/L、高密度脂蛋白>2.00 mmol/L或<1.00 mmol/L、低密度脂蛋白>3.40 mmol/L任一项。PLR值为血小板计数与淋巴细胞计数比值，NLR值为中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值，MLR值为单核细胞计数与淋巴细胞计数比值。
仪器与方法
1.3.1 颈部血管超声检查及评估标准
采用Philips公司CX50型彩色多普勒超声诊断仪，选择L12-3线阵探头及C5-1凸阵探头分别探查颈部血管。根据中国脑卒中血管超声检查指导规范进行操作，患者颈部垫薄枕，头略偏向对侧，探头沿颈总动脉近心段探测至颈内动脉起始部以远30~40 mm处，测定颈动脉内-中膜厚度（IMT），当IMT≥1.5 mm时定义为颈动脉斑块形成。
斑块性质评估标准：（1）易损斑块，斑块内部回声不均、斑块形态不规则和/或斑块表面纤维帽不完整、斑块内可见血流信号（溃疡型斑块）、斑块内可见大片低回声（斑块内出血）；（2）稳定斑块，斑块呈中等均质回声，斑块形态规则、纤维帽完整或斑块呈均质强回声。根据超声评估斑块形态，将斑块分为稳定斑块和易损斑块。应用北美症状性颈动脉内膜切除试验（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial， NASCET）诊断标准［（狭窄远段的正常直径-狭窄段的最窄直径）/狭窄远段的正常直径］进行评估，其中轻度狭窄为狭窄率30%50%，中度狭窄为50%69%，重度狭窄为70%~99%，闭塞即血管腔内被斑块致密充填且无血流信号。均由1名5年以上工作经验医师进行操作并由2名有经验的主治医师对其进行双盲评估。
1.3.2 磁共振标准及评估标准
采用西门子3.0T磁共振机器，扫描序列和参数：T1WI TR 2 000 ms，TE 20 ms；T2WI TR 3 000 ms，TE 80 ms；DWI：TR 2 245 ms，TE 90 ms，视野（FOV）210 mm×210 mm×118 mm，矩阵140 mm×109 mm，层厚6.0 mm，层间距1 mm，b值为1 000 s/mm2。
分组依据：IS组即在DWI序列图像上表现为高信号，相应的扩散系数（ADC）图像表现为低信号，且为出现临床症状的责任血管供血区；NIS组即在DWI序列图像上未表现高信号，即无急性梗死灶。
统计学分析
采用SPSS 26.0统计软件包对所获得的计数资料及计量资料进行统计学分析。正态分布的计量资料以（x±s）表示，两组比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料以中位数和四分位数间距［M（P25，P75）］表示，两组比较采用Wilcoxon秩和检验；分类变量以［n（%）］表示，两组比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。对t检验、秩和检验、χ2检验有统计学意义的因素进行二分资料的单因素、多因素Logistic回归分析，并根据影响因素构建预测模型，绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）及曲线下面积（area under curve，AUC）检测模型的预测效能。以P<0.05为差异有统计学意义。
研究结果
患者基线资料
IS组患者高血压、糖尿病、血脂异常、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、NLR、MLR等与NIS组相比，差异均有统计学意义（P<0.05）（见表1）。
IS组中存在易损斑块的患者，其高血压及糖尿病控制不佳的占比与其他各组比较，差异均有统计学意义（见图2）。
两组患者斑块特征及血管狭窄程度
IS组中存在颈动脉不同程度狭窄甚至闭塞且易损斑块的患者占82.9%（102/123），而NIS组则为54.5%（36/66），差异具有统计学意义（见表2）。其中1例IS组患者CDU、头部MRI图像见图3。
单因素Logistic回归分析
单因素分析显示，存在颈动脉易损斑块（P<0.001）、颈动脉狭窄程度（P<0.001）、高血压控制不佳（P=0.01）、糖尿病控制不佳（P<0.001）、血脂异常（P=0.015）、NLR水平（P=0.002）是患者发生IS事件的影响因素（见表3）。
多因素Logistic回归分析
将单因素回归分析中有统计学意义的因素纳入多因素Logistic回归分析，结果显示：存在颈动脉易损斑块、高血压及糖尿病控制不佳、NLR水平升高是患者发生IS事件的主要影响因素（见表4）。
患者发生IS事件的受试者工作特征曲线分析
根据受试者工作特征曲线（ROC）结果，单因素NLR预测模型对评估患者发生IS事件的曲线下面积（AUC）为0.662（95%CI 0.5780.747），NLR最佳截断点为2.48，评估患者IS的敏感度为0.780，特异性为0.515。同时将影响患者发生IS事件的4个危险因素：颈动脉存在易损斑块、高血压控制不佳、糖尿病控制不佳、NLR水平分别设定为X1、X2、X3、X4，最终得到新函数Y=0.803X1+0.874X2+1.582X3+0.245X4-1.503，建立一个简化的联合预测模型，对模型评估效能进行分析。此时AUC为0.776（95%CI 0.7090.842），敏感度为0.748，特异度0.758（见图4）。
讨论
IS致残率及病死率较高，且IS患者的发病率和复发率也较高。早期对高危因素患者进行颈动脉筛查和临床资料的风险评估，及时有效地进行临床干预，对防治IS和临床转归具有重要意义。
本研究中IS患者较多存在颈动脉易损斑块且导致不同程度狭窄甚至闭塞，其中IS组82.9% vs NIS组54.5%。Logistic回归分析表明，高血压及糖尿病控制不佳、存在颈动脉易损斑块、颈动脉狭窄程度、NLR水平的升高均是患者发生IS事件的主要影响因素。长期高血压控制不佳、糖尿病控制不佳，会对血管内皮造成损伤。
研究表明，血压增高时长期血流冲击使动脉内皮承受更多的剪切力和冲击力，增加血管壁损伤，促使血小板凝聚；空腹血糖升高时可使体内的内皮细胞出现功能紊乱，凝血、纤溶异常，蛋白质糖化速度加快，其形成产物逐渐在体内积蓄，从而加速血管内膜损伤、形成粥样斑块。有研究表明颈动脉狭窄程度与IS有相关性，本研究的IS组患者，颈动脉存在中-重度血管狭窄甚至闭塞，但多因素Logistic分析后发现，颈动脉存在易损斑块比颈动脉狭窄程度对IS事件发生的影响作用更大。颈动脉易损斑块的形成、斑块纤维帽破裂，将产生血栓并引起远端动脉源性栓塞以及血流动力学改变，影响脑组织供血，从而更容易造成患者IS事件的发生。
有研究认为，NLR作为一种反应体内炎症的新型临床指标，对心血管疾病有一定的预测价值，在本研究中NLR对评估IS事件的发生也有一定的预测价值，其最佳预测截断点为2.48，此时评估患者IS事件发生的敏感度为0.780，特异度为0.515。其机制可能为活化细胞通过释放各种蛋白水解酶，导致血管内皮细胞损伤和血小板聚集。本研究显示，淋巴细胞计数与中性粒细胞计数在IS患者中区分有无易损斑块均有统计学意义，相比于其他炎症指标 （PLR、MLR），NLR是更为敏感的外周血生物标志物。
多因素分析结果表明：存在颈动脉易损斑块的患者合并高血压及糖尿病控制不佳、NLR水平升高更容易发生IS事件。建立联合预测模型，调整颈动脉易损斑块、高血压控制不佳、糖尿病控制不佳及NLR水平，得到的ROC曲线分析其AUC为0.776（95%CI 0.709~0.842），对患者IS事件的发生有一定预测价值。且该联合预测模型优于单因素NLR水平的预测，有较高的准确性。对于已经存在颈动脉斑块的患者，在易损斑块形成的早期及时进行临床干预，有效调控血压、血糖水平，积极关注血液炎症指标如NLR水平，对IS的防治有重要的指导意义。
综上所述，联合预测模型可以作为筛查患者IS事件发生概率的重要指标。早期干预对稳定斑块、改善患者预后意义重大。本研究中所涉及的样本量较小，数据可能存在偏倚；目前IS与炎症反应之间可能存在一定相互作用，有待进一步研究；今后将进一步扩大样本量，进行深入研究。
本文原文来自《中风与神经疾病杂志》