Nature里程碑:礼来揭秘首款降低Lp(a)水平小分子药物,已进入II期临床
Nature里程碑:礼来揭秘首款降低Lp(a)水平小分子药物,已进入II期临床
脂蛋白(a)(Lipoprotein(a),Lp(a))是由低密度脂蛋白(LDL)颗粒与载脂蛋白(a)(apolipoprotein(a) ,apo(a))相互作用形成的脂蛋白颗粒。流行病学研究显示,Lp(a)是一种独立的心血管疾病风险因素。约20%的人群血清Lp(a)较高,然而,目前尚无获批用于特异性降低Lp(a)水平的药物。
据医药魔方NextPharma®数据库,目前全球仅10款左右开发用于降低Lp(a)水平的药物在研,其中有3个项目进展最快,均已进入III期临床,分别是ASO疗法pelacarsen以及两款RNAi疗法olpasiran及lepodisiran。
5月8日,礼来的科学家团队在Nature杂志报道了全球首款进入II期临床、可有效降低Lp(a)水平的小分子药物。
Lp(a)的形成分两个步骤:1)第一步,载脂蛋白(a)通过Kringle IV (KIV) 7和8结构域结合到LDL上的载脂蛋白B-100 (apoB-100)的赖氨酸残基上;2)第二步,载脂蛋白(a)与apoB-100之间形成二硫键,将两个蛋白共价连接起来,生成Lp(a)。
该研究的开展基于一个假设:阻断载脂蛋白(a)的KIV7-8赖氨酸结合域(也即通过与载脂蛋白(a)KIV7–8相互作用抑制Lp(a)形成的第一步),可能会阻止Lp(a)的形成。在此基础上,研究团队致力于鉴定出能够结合载脂蛋白(a) KIV7-8的分子,以抑制载脂蛋白(a)与apoB之间的初始相互作用。
研究首先鉴定出了LSN3353871。体外实验显示,LSN3353871可破坏Lp(a)的形成(IC50为1.69 µM)。晶体结构分析表明,LSN3353871与KIV8氨基酸残基Glu56、Asp54、Tyr62和Arg69相互作用,表明了该分子的特异性。在食蟹猴中,LSN3353871给药导致Lp(a)水平下降高达40%。这些数据提供了一个概念验证,即结合载脂蛋白(a)的赖氨酸结合域的小分子可以抑制体内Lp(a)的形成。
接着,研究团队进一步开发了一个二聚体分子LSN3441732,并证明多个载脂蛋白(a)的KIV结构域可以同时被“占据”,从而导致配体分子结合亲和力的改善。此外,研究显示,与单价抑制剂相比,具有多价结合机制的LSN3441732的体外和体内的效力和疗效都有所提高。
左图为LY3473329的化学结构,右图为晶体结构,结合了三个独立的KIV8结构域
为进一步利用多价性的优势,科学家团队合成了一个三聚分子LY3473329(muvalaplin)。晶体结构分析表明,该三聚体分子能够同时结合三个KIV8结构域。在食蟹猴中,LY3473329以剂量依赖的方式降低了100 mg·kg-1每日一次(QD)队列中Lp(a)的中位水平,与基线相比降低了71%。这些数据支持LY3473329作为降低Lp(a)水平的有效、特异性口服药物的临床开发。目前,LY3473329已进入II期临床阶段,且是全球唯一进入临床的抑制Lp(a)形成的小分子药物。
多价性增强了降低Lp(a)的效力:左图为Lp(a)转基因小鼠模型研究,右图为食蟹猴研究
“这些结果提供了一个概念验证,即Lp(a)口服小分子抑制剂有可能成为具有高水平Lp(a)的患者的治疗选择。这些患者具有患动脉粥样硬化性心血管疾病等疾病的风险。”论文作者们总结道。
参考资料:
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07387-z
[2]https://www.ionispharma.com/ionis-technology/antisense-pipeline/