复旦舒易来团队发布国际首个双耳基因治疗临床数据
复旦舒易来团队发布国际首个双耳基因治疗临床数据
根据世界卫生组织（WHO）统计，全球有超过5%的人口（约4.3亿人）患有听力障碍，其中包括3400万儿童。全球约有2600万人患有先天性耳聋，其中高达60%的患者是由遗传因素（基因突变）引起的。
常染色体隐性遗传耳聋9型（DFNB9），是一种先天性或语前性、双侧严重至完全听力丧失的感音神经性耳聋，约占遗传性耳聋的2-8%，是由编码耳畸蛋白（Otoferlin）的OTOF基因突变所致。而在我国，婴幼儿听神经病人群中，因OTOF基因突变导致耳聋的患者高达41%。OTOF基因编码的耳畸蛋白能使内耳毛细胞响应声音刺激而释放神经递质，激活听觉神经元，当其功能受损时，声音信号将无法被传达到大脑，从而导致感音神经性耳聋。
使用腺相关病毒1型递送人OTOF基因（AAV1-hOTOF），编码由毛细胞特异性启动子启动的人功能性耳畸蛋白，已被证明在小鼠和非人灵长类动物安全且有效。
2024年1月25日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来、李华伟、王武庆，哈佛大学医学院陈正一、东南大学柴人杰等在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）上发表了题为：AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial 的研究论文【1】。这是全球首个先天性耳聋的基因治疗临床试验，该研究显示了DFNB9患儿接受单侧耳的基因治疗的安全性和有效性。
这项在6名因OTOF双等位基因突变而听力严重障碍的患儿中进行的临床试验结果显示，AAV1-hOTOF作为一种常染色体隐性遗传性耳聋的新型基因疗法，具有良好的安全性和有效性。其中5名患儿获得了稳健的听力恢复和语言感知能力的改善，目前最长的患儿随访时间已达1年5个月，已经可进行日常交流。这些结果支持在常染色体隐性耳聋患儿中进行进一步的基因治疗研究。
值得一提的是，该论文还被《柳叶刀》选为封面导读论文，并获得《柳叶刀》杂志同期点评，被国际同行称为“耳聋治疗的范式转变”、“ 标志着基因治疗听觉障碍乃至更广泛疾病的新时代开启”。
舒易来团队等在《柳叶刀》发表的这项临床结果，展现了基因疗法在先天性耳聋治疗中的巨大潜力，开启了耳聋基因治疗新时代，为进一步开展耳聋基因治疗的临床试验注入了一剂强心针，也说明了中国学者在这一前沿领域取得了领先地位。
在取得这项重要进展后，舒易来团队等考虑到，与只恢复单耳听力相比，恢复双耳听力可能会给耳聋患者带来更大益处，包括聆听三维立体声和准确的声源定位能力，以及噪声背景下的言语分辨能力。为了更大程度使患者受益，恢复人类自然的双耳听觉能力，研究团队开启了双耳基因治疗临床试验，据悉，这也是全球首个开展的双耳基因治疗临床试验。
2024年6月5日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授、李华伟教授、王武庆教授，联合哈佛大学医学院陈正一教授在国际顶尖医学期刊Nature Medicine上发表了题为：Bilateral gene therapy in children with autosomal recessive deafness 9: single-arm trial results的研究论文【2】，报告了这项双耳AAV1-hOTOF基因治疗DFNB9患儿的安全性和有效性，这也是中国首次在Nature Medicine期刊发表耳聋基因治疗方面的创新成果。
结果显示，通过双侧基因治疗，5名聋哑患儿（1-11岁）的双耳听力均得到明显恢复，言语功能和声源定位能力也得到改善，且随访期间展示出良好的安全性。这些结果为双耳AAV基因治疗遗传性耳聋的安全性和有效性提供了初步见解。
AAV介导的基因治疗面临的一个主要挑战是初次AAV感染后的预先存在抗AAV中和抗体，这可能会阻止后续的AAV感染靶组织和细胞，引起免疫毒性，并由于免疫清除而限制了AAV的重复给药，从而大大降低治疗效果。而在一次手术中的双耳AAV注射给药可减轻与抗AAV中和抗体相关的潜在风险。
该团队此前已经在临床试验中证实了对DFNB9患儿的单耳进行AAV1-hOTOF基因治疗，能够实现听力恢复。
在这项发表于Nature Medicine的新论文中，研究团队报告了双耳AAV1-hOTOF基因治疗在DFNB9患者中的安全性和有效性，还证实了通过双耳给药实现声音源定位的额外益处。在前不久的5月9日，舒易来教授在美国巴尔的摩举行的第27届美国基因和细胞治疗学会（ASGCT）年会上向来自全球的基因和细胞治疗领域的专家学者介绍了这项基因治疗临床试验的数据，吸引了与会者的广泛关注和兴趣。
舒易来教授在第27届美国基因和细胞治疗学会（ASGCT）年会做学术报告
研究团队在2023年7月14日至2023年11月15日期间招募了5例由OTOF双等位基因突变导致双侧先天性听力丧失的儿童患者（2女3男，年龄在1-11岁），5名患儿在基线时的平均听性脑干反应（ABR）阈值>95分贝（也就是听不见95分贝以下的声音），在接受基因治疗前，他们都没有进行过人工耳蜗植入。
在此前单耳基因治疗研究的基础上，研究团队选择给这5名患儿每只耳注射1.5×1012vg剂量的AAV1-hOTOF剂量，通过局部微创、显微注射的方式，精准地一次性先后注射到患儿的双侧耳窝。该研究在患儿1、2和3中完成了为期26周的评估，在患儿4和5中完成了为期13周的评估，目前这项研究仍在进行中。
该研究的主要终点是基因治疗后6周时的剂量限制性毒性，次要终点包括安全性（不良事件）和有效性（听觉功能和言语感知）。
评估结果显示，该基因治疗未发生剂量限制性毒性或严重不良事件，共发生36例不良事件，最常见的不良事件是淋巴细胞计数增加（6/36）和胆固醇水平升高（6/36）。
对于治疗效果，所有5名患儿的双侧听力均得到显著恢复。5名患儿在基线时的右耳、左耳的听性脑干反应（ABR）阈值>95分贝，在治疗后26周时，患儿1的右耳、左耳的ABR恢复为58分贝、58分贝；患儿2恢复为75分贝、85分贝；患儿3恢复为55分贝、50分贝。在治疗后13周时，患儿4恢复为75分贝、78分贝；患儿5恢复为63分贝、63分贝。
此外，所有5名患儿均显著恢复了语音感知和声源定位能力。
这些结果为双耳AAV基因治疗遗传性耳聋的安全性和有效性提供了初步见解，表明了双耳AAV1-hOTOF基因治疗未引起剂量限制性毒性或严重不良反应，治疗后所有5名患儿的双耳听力均得到显著恢复，听觉和言语功能得到显著改善，声源定位能力也得到了恢复。目前，这项临床试验仍在进行中，将进行更长时间的随访，以进一步确认其长期安全性和有效性。
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院王会博士、陈玉鑫助理研究员、吕俊博士生、程晓婷主治医师、Cao Qi为该论文的共同第一作者，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授、李华伟教授、王武庆教授，哈佛大学医学院陈正一教授为论文共同通讯作者，该研究还得到了上海鼎新基因科技高凯瑜博士以及医院工作人员、团队其他成员的大力支持。
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