抗菌药物「首剂加倍」只是给 2 倍剂量吗？3 个认知误区须破除！
抗菌药物「首剂加倍」只是给 2 倍剂量吗？3 个认知误区须破除！
在临床治疗中，"首剂加倍"是一种常见的抗菌药物给药方式，但其具体含义和适用情况往往存在误解。本文将从药物代谢动力学的角度，解析"首剂加倍"的科学依据，并澄清相关认知误区。
不同类别的抗菌药物从进入人体到发挥药效所需时间不等，为缩短药物起效时间、提高血药浓度，部分抗菌药物需进行首剂加倍；尤其适用于救治重症感染者。何为首剂加倍？需要首剂加倍的抗菌药物有哪些？一起看下文解析吧！
首剂加倍是指首次用药剂量等于 2 倍的维持药量。其中，首次给药剂量又称为负荷剂量。临床在治疗部分感染患者时，予以抗菌药物首剂加倍的给药方式较为常见。
药物代谢动力学（PK）包括吸收、分布、代谢、排泄这 4 个过程，PK 决定了给药途径、用药剂量及频次。受 PK 的影响，药物常需经历 5 个半衰期（t1/2）方可达到有效治疗浓度（即稳态血药浓度/Css）；从而发挥最佳疗效。
予以患者固定药量、同一给药间隔是临床常用给药模式，通常疗效较好。但对于重症细菌/真菌感染、感染性休克患者，若采取固定剂量给药，达到 Css 时间较长；不利于控制感染。因此，建议重症感染者采用首剂加倍的给药方式，可迅速提高血药浓度，快速杀灭处于繁殖期的病原菌；尽早控制感染。
此外，对于 t1/2较长的抗菌药物，如米诺环素（1122 h）、替考拉宁（100170 h），若采用固定时间给予相等剂量，则血药浓度升至 Css 耗时较长，不利于控制感染；应采取首剂加倍的给药方式。
参考药品说明书及临床用药共识，推荐部分抗菌药物需进行首剂加倍，见表 1。
药物 | 维持剂量 | 首剂加倍剂量 |
|---|---|---|
米诺环素 | 100 mg q12h | 200 mg |
替考拉宁 | 400 mg q12h | 800 mg |
多黏菌素 | 200 mg q12h | 400 mg |
万古霉素 | 1 g q12h | 2 g |
注：100 万 U CMS＝80 mgCMS＝33 mg 多黏菌素 E 基质（CBA）
「首剂加倍」强调首次用药剂量加倍，即单次剂量加倍。不同的是，「首日加倍」是指第一天的治疗剂量加倍，如伏立康唑胶囊，体重 ≥ 40 kg 的患者，首日用量 400 mg q12 h，次日以 200 mg q12 h 维持给药；即患者接受了 2 次的维持剂量加倍。
由此可见，「首剂加倍」与「首日加倍」一字之差，临床含义不同、不应混淆。
替加环素、米诺环素的负荷剂量是维持剂量的 2 倍，但伏立康唑静脉制剂、卡泊芬净的负荷剂量不足维持剂量的 2 倍；因负荷剂量与药物 t1/2、给药间隔、表观分布容积（Vd）及 Css 等因素有关。通常认为负荷剂量＝Vd*Css，故抗菌药物 Vd 较大者，所需负荷剂量较高。
此外，若给药间隔与抗菌药物 t1/2 相等，则负荷剂量等于 2 倍维持药量；若给药间隔 ＞t1/2，则负荷剂量 ＜ 2 倍维持剂量 [4]。
3. 重症患者存在 肝肾功能异常 ，首剂加倍时就要减少剂量？
重症感染者易出现脏器功能不全，如急性肝、肾损伤。临床予以重症感染者静脉补液、抗感染、使用正性肌力药等治疗后，患者脏器血供有改善，肝、肾血流量增加，肾清除率加快 [5]；抗菌药物在体内消除时间缩短。
另外，重症感染导致全身炎症反应加剧、血管通透性增加，抗菌药物 Vd 增大；且亲水性抗菌药物较亲脂性抗菌药物 Vd 增加更显著。当 Vd 与肾清除率均增加时，患者体内抗菌药物的血药浓度明显下降，难以达到有效治疗浓度；如图 1 [6] 所示。
图 1 Vd、肾清除率与亲水性抗菌药物血药浓度的关系（注：红色曲线：亲水性抗菌药物的血药浓度，阴影区域：药物有效治疗浓度区间）
由于重症感染者的病理生理改变，其体内抗菌药物 PK 参数将有别于其他用药人群，选用多黏菌素、替考拉宁等药物时，进行首剂加倍有利于控制感染、改善患者预后。为此，推荐重症感染者最初应用足量的抗菌药物负荷剂量，无需因肝肾功能异常而减少首剂加倍的药量。
国内共识建议在救治重症感染的早期（1~2 d），可暂且忽视患者的肝肾功异常 [1]，理应给予足量的抗菌药物；待患者感染得到有效控制后，其肝肾功能将有好转趋势，后期可参考肝肾功能确定适宜的维持药量。
**本文:409-446.
[2] 孙同文, 马小军, 刘章锁, 等. 多黏菌素临床应用中国专家共识 [J]. 中华危重病急救医学, 2019(010):031.
[4] 许顺尧. 抗菌药物药代动力学参数的临床意义 [J]. 陕西医学杂志,1992(07):47-50.
[5] A.A. Udy, J.A. Roberts, R.J. Boots, D.L. Paterson, J. Lipman, Augmented renal clearance: implications for antibacterial dosing in the critically ill, Clin. Pharmacokinet.49 (2010) 1–16.
[6]Blot SI, Pea F, Lipman J. The effect of pathophysiology on pharmacokinetics in the critically ill patient--concepts appraised by the example of antimicrobial agents. Adv Drug Deliv Rev. 2014 Nov 20;77:3-11.