泰它西普治疗IgA肾病机制关键研究结果公布
泰它西普治疗IgA肾病机制关键研究结果公布
IgA肾病（IgAN）是我国最为常见的原发肾小球疾病之一，也是终末期肾病（ESRD）的重要原因之一。目前针对IgAN尚缺乏特异性治疗药物，现有的激素和传统免疫抑制剂都未能充分满足治疗的需求。鉴于此，基于IgAN的发病机制，开发具有针对性的治疗药物对于有效控制此疾病显得尤为重要。
研究发现，IgAN的主要病理特征是IgA在系膜区的沉积，其中核心半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）的水平与病理损伤的严重程度成正比。在这其中，B细胞增殖分化过程中的两个关键细胞因子——B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL），可参与异常B细胞的增殖分化，促进Gd-IgA1及其抗体产生。泰它西普作为双靶点生物制剂，可同时靶向APRIL与BLyS，抑制B细胞的增殖发育，减少Gd-IgA1的生成。此前的Ⅱ期研究表明，泰它西普能够减少Gd-IgA1及免疫复合物的生成，有效降低IgAN患者的蛋白尿，降低疾病进展风险。
为进一步揭示泰它西普治疗IgAN的作用机制，北京大学第一医院肾内科张宏教授及其团队进行了进一步的研究。该研究成果于2024年1月发表于《Kidney International Reports》（IF=6.0）。
研究背景及研究设计
泰它西普治疗IgAN的II期研究是一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验。招募的受试者即使接受优化支持治疗3个月，但24h尿蛋白水平仍≥0.75g/d。按照1:1:1的比例，符合标准的受试者被随机分配到安慰剂组、泰它西普160mg组和泰它西普240mg组。研究的主要终点是评估用药24周以后，24h尿蛋白较基线水平的变化。
此次研究对其中24名受试者（安慰剂组8例、泰它西普160mg组9例、泰它西普240 mg组7例）的血浆样本进行了分析。研究者使用酶联免疫吸附试验（ELISA）在治疗前（基线）以及治疗后的第4周、第12周和第24周测定了Gd-IgA1、IgA免疫复合物、C3a、C5a和sC5b-9的水平。此外，本研究还探讨了这些标志物的变化与蛋白尿减少之间的关联，以揭示泰它西普的作用机制和治疗效果。
研究结果
在这项研究中，泰它西普160mg组的女性比例为71.4%，平均年龄38.1岁，尿蛋白的中位值为1.71（1.15-1.96）g/d。泰它西普240mg组的女性比例为66.7%，平均年龄40.0岁，尿蛋白中位数为1.26（1.05-1.53）g/d。安慰剂组的女性比例为37.5%，平均年龄35.8岁，尿蛋白中位数为1.78（1.37-1.97）g/d（图1）。
图1 研究方案及结果概览
泰它西普显著改善IgAN生物标志物水平，从源头抑制疾病的发生发展
Gd-IgA1水平
经过24周的泰它西普治疗后，240mg组的Gd-IgA1水平较基线降低了50.4%，而160mg组的降低幅度为43.9%（图2）。
图2 治疗期间患者Gd-IgA1水平变化
多聚IgA免疫复合物水平
泰它西普治疗24周时，240mg组的多聚IgA免疫复合物水平下降了67.2%，160mg组则下降了41.3%（图3）。作为血清中IgAN的特异性分子标志物，多聚IgA免疫复合物的检测是对IgAN的免疫活动性评估、早期预警、辅助诊断以及患者全生命周期的管理。监测这一指标，有助于更深入地理解IgAN的病理机制，并为患者提供更精确的治疗。
图3 治疗期间多聚IgA免疫复合物水平变化
IgG-IgA免疫复合物水平
泰它西普治疗24周时，240mg组的IgG-IgA免疫复合物水平减少了42.7%，160mg组则减少了31.7%（图4）。
图4 治疗期间IgG-IgA免疫复合物水平变化
Gd-IgA1/IgA水平
泰它西普治疗24周期间，Gd-IgA1/IgA水平保持稳定（图5），表明泰它西普对各种类型lgA均有抑制作用。
图5 治疗期间Gd-IgA1/IgA水平变化
补体水平
在治疗过程中，补体C3a、C5a和sC5b-9的循环水平没有显著的变化。
泰它西普能有效延缓疾病进展，与血清生物标志物变化与尿蛋白水平显著相关
从研究开始到每次随访，患者血浆中的IgA、Gd-IgA1、多聚IgA以及IgG-IgA免疫复合物水平的下降与整个随访期间蛋白尿的变化显著相关。值得注意的是，在泰它西普大剂量组中，多聚IgA和IgG-IgA免疫复合物的减少尤为显著，并与蛋白尿的减少趋势相符，而总IgA和Gd-IgA1的水平则未呈现同样的下降趋势（表1）。
这一现象表明，泰它西普在减少多聚IgA和IgG-IgA免疫复合物方面具有显著效果。相较之下，总IgA和Gd-IgA1的水平对疾病进展的反应可能不那么敏感，或者其下降可能仅在疾病进程的后期才显现。这意味着，通过密切关注多聚IgA和IgG-IgA水平，临床医生可以更精确地评估泰它西普的疗效，并及时调整治疗方案以最大化患者的治疗效果。
表1治疗组中24小时尿蛋白变化与生物标志物变化的相关性
系数越高表明相关性越大
研究结论及讨论
本研究探讨了泰它西普治疗过程中循环生物标志物水平的变化。结果显示，泰它西普能够减少IgAN患者体内Gd-IgA1、IgG-IgA以及多聚IgA免疫复合物的水平，且高剂量组减少更为突出。值得注意的是，这些生物标志物的减少与IgAN患者蛋白尿的降低密切相关，尤其是在IgG-IgA和多聚IgA免疫复合物的降低中尤为突出。这些发现强调了利用这些生物标志物预测临床缓解的潜在价值。
然而，这项研究也存在局限性。首先，它仅为一个样本量较小的Ⅱ期临床试验中的探索性研究。由于部分患者的血液样本未能成功获取，未能包括所有随机选定的患者，可能引入了选择偏倚。因此，需要通过更大规模的研究来验证这些初步发现。其次，短期的24周随访期限制了这些生物标志物与长期肾脏健康结果相关性的评估。
尽管存在这些挑战，本研究仍然证实了泰它西普在治疗IgAN中显示出明显的生物标志物调节作用。据悉，泰它西普治疗IgAN的Ⅲ期临床研究正在中美两国积极推进，期待未来该药物能够获得正式批准，为治疗IgAN提供新的可能。