挑战与创新：小细胞肺癌的分期与治疗
挑战与创新：小细胞肺癌的分期与治疗
小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度高、进展快的肺癌亚型，且在早期阶段即可出现转移。为了更好地指导临床实践，本文将基于Zsolt Megyesfalvi等人在CA：A Cancer Journal for Clinicians发表的综述，就SCLC的分期分类及其对应的治疗策略进行深入探讨。
SCLC的分期
SCLC可以根据TNM（tumor, node, metastasis）分期系统和VALG（Veterans Administration Lung Study Group）分期系统两种方法进行分期。TNM系统主要是基于NSCLC患者数据而实施和验证，通过原发肿瘤大小和淋巴结受累程度精确定义肿瘤的扩散。VALG系统只在SCLC患者中应用，且只区分局限期和广泛期。局限期SCLC指病变局限于一侧胸腔，且能被纳入一个放射野内；双肺受累或已发现胸外转移则被认为是广泛期SCLC。为了使两种分期系统同步，美国国立综合癌症网络（NCCN）肿瘤临床实践指南将TNM分期I-III期患者对应为局限期，而IV期患者则为广泛期。
SCLC的治疗策略
放化疗
目前，铂类联合拓扑异构酶抑制剂（如依托泊苷或伊立替康）是SCLC的优选化疗方案，与卡铂相比，顺铂的肾毒性和致吐性稍强，但骨髓毒性较低。根据疾病分期，化疗周期数有所不同。通常，对于局限期SCLC患者，推荐进行4个周期的顺铂/卡铂联合依托泊苷化疗。而广泛期SCLC患者在4个周期后根据治疗反应和耐受性，可能会接受6个周期的化疗。
在SCLC治疗中，适形放疗也扮演着重要角色。多项研究表明，化疗联合放疗可以延长SCLC患者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）。对于局限期SCLC患者，同步或序贯放化疗是标准治疗方案，序贯放化疗尤其适用于肿瘤体积较大或PS评分较差的患者。对于接受过全身系统治疗的局限期SCLC患者，预防性颅内放疗（PCI）仅建议在降低脑转移风险方面发挥作用。在广泛期SCLC患者中，放疗主要用于一线治疗后的胸部巩固放疗或PCI。一项Ⅲ期随机对照试验表明，化疗后的胸部放疗虽然不能提高ES-SCLC患者的1年生存率，但可以明显改善无进展生存期（PFS）和2年OS率。对于广泛期SCLC患者，PCI常用于对初始治疗有良好反应且PS评分为0-1的患者。
免疫治疗
2019年美国食品药品监督管理局（FDA）批准PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合依托泊苷+卡铂或顺铂（EP）化疗一线治疗广泛期SCLC患者，为SCLC治疗带来了新的里程碑。该批准基于IMpower133研究的阳性结果，结果显示阿替利珠单抗联合化疗方案可分别显著延长中位PFS 0.9个月和中位OS 2个月。CASPIAN研究对比了度伐利尤单抗+EP化疗和单纯EP化疗一线治疗广泛期SCLC的疗效与安全性，研究结果显示度伐利尤单抗联合化疗可显著延长中位OS 2.7个月，随后FDA也批准了度伐利尤单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC的适应证。目前，根据上述临床试验和FDA批准，NCCN指南也推荐将度伐利尤单抗或阿替利珠单抗联合化疗作为广泛期SCLC一线治疗优选方案。近期有研究提示，免疫治疗联合放疗可能会通过上调MHC I（major histocompatibility complex class I）类分子的表达和促进CD8+ T细胞浸润而产生协同作用，目前相关的研究正在进行中。
在局限期SCLC患者中，巩固性免疫联合治疗并没有改善PFS。因此，目前免疫检查点抑制剂并不是局限期SCLC标准治疗的一部分。正在进行中的一些临床试验，将有助于定义免疫疗法在这一患者群体中的作用。
潜在靶向疗法
SCLC通常会呈现出PARP的高表达，因此可能会对PARP抑制剂敏感。一些Ⅰ/Ⅱ期临床试验阐明了PARP抑制剂的安全性，但生存获益并没有达到统计学意义，需要预测性生物标志物来最大化PARP抑制剂的临床疗效。
DLL3是一种异质性Notch通路配体，因其经常在SCLC肿瘤细胞表面表达，是另一个潜在的靶点，但靶向药物ROVA-T的II期研究未展现出疗效和安全性的优势，III期试验TAHOE因此也暂时中止入组。另外，BCL-2拮抗剂也是可能的治疗选择之一，但靶向BCL-2的药物Navitoclax仅在针对晚期及复发SCLC的单药试验中显示出了极其有限的活性。
通过靶向药物筛选发现高MYC表达的SCLC对于AURK抑制剂具有易感性，该药物与化疗联合使用在体外和体内实验中均可抑制肿瘤的生长与增殖。有研究表明AURK抑制剂Alisertib联合紫杉醇会带来PFS和OS的改善。一些临床前研究认为c-kit受体、EGFR、胰岛素样生长因子受体和cMET抑制剂可能会对SCLC有效，但遗憾的是，后续试验都未能证明这些药物优于已有的治疗标准。
图1.SCLC肿瘤细胞上重要分子靶点示意图（青色）；免疫治疗的靶点（橙色）以及相应的药物
小结
由于易于快速扩散和发展耐药性的特点，SCLC的治疗前景相对较差，但近年来针对SCLC的治疗手段不断取得进展，有望提高患者的存活率和延长生存期。目前，放疗、化疗以及免疫治疗是SCLC主要的治疗手段，更为有效的靶向治疗方案也在不断的研究和探索中。随着个体化治疗和精准医疗的发展，针对SCLC患者的治疗可能也会随之更加精准，促使治疗效果得到进一步改善。此外，临床试验和新疗法的不断推出也为SCLC患者带来了希望。未来，我们期待着更多的创新治疗模式为SCLC患者带来更好的治疗效果和生存获益！
参考文献：
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