临床常用抗血小板药物分类及其作用机制
临床常用抗血小板药物分类及其作用机制
血小板在人体中扮演着重要的生理角色，包括止血、促进凝血和保护血管内皮细胞。然而，过度的血小板活化和聚集可导致血栓形成，引发脑梗死、心肌梗死等严重疾病。因此，抗血小板药物在预防和治疗心血管疾病中发挥着关键作用。本文将详细介绍临床常用抗血小板药物的分类及其作用机制。
血小板具有止血、促进凝血和保护毛细血管内皮细胞的作用，因此在生理性止血、动脉粥样硬化和血栓形成中发挥着重要作用。血小板黏附与聚集、凝血系统的激活，是对损伤血管的一种生理性防护反应，但过度的反应可导致血栓形成，引起脑梗死、心肌梗死等组织缺血、缺氧甚至坏死性疾病。血小板形成血栓的机制为：血管壁受损（如动脉粥样硬化斑块破裂）导致内皮下胶原暴露，随后血小板被激活，发生粘附，参与此过程的主要物质有血小板膜糖蛋白I(GPI)、vW因子和内皮下胶原；粘附发生后随即发生血小板的聚集，导致血小板聚集的生理性因素主要有ADP、血栓烷A2、胶原、凝血酶等，称为致聚剂。血小板黏附与聚集过程会发生一系列反映，包括花生四烯酸（AA）的代谢，产生血栓素A2（TXA2），释放二磷酸腺苷（ADP），最终通过与纤维蛋白原结合，血小板之间相互粘附、聚集形成早期血栓，同时血小板释放的产物也可促进血液的凝固，导致血栓形成。目前的抗血小板药物从不同的环节干扰了血小板的活化或聚集，从而显著减少临床血栓事件，其抗血小板机制各有不同。
1.环氧化酶（COX）抑制剂，如阿司匹林
血小板质膜的磷脂中含有花生四烯酸，血小板表面被激活时，磷脂酶A2被激活，在磷脂酶A2的催化作用下，花生四烯酸从质膜的磷脂中分离出来，在环氧化酶（COX）的作用下，产生前列腺素G2（PGG2）和前列腺素H2（PGH2），两者都具有很强的引起血小板聚集的作用，PGH2可在血栓素合成酶的作用下，形成大量血栓素A2（TXA2），TXA2可引起血小板内第二信使环磷酸腺苷（cAMP）减少，具有很强得导致血小板聚集的作用。同时，PGH2在酶的催化作用下可形成前列环素（PGI2），PGI2可使血小板内cAMP增多，从而抑制血小板聚集。生理情况下二者处于动态平衡，当血管内皮损伤时，PGI2生成减少，同时血小板被激活，则TAX2生成增加，从而形成血栓。具体过程如下图片：
阿司匹林可使COX丝氨酸位点乙酰化，从而阻断催化位点与底物的结合，导致COX永久失活，血小板生成TXA2受到抑制，发挥抗血小板聚集作用，在预防心脑血管血栓性疾病中应用广泛。
2.ADP受体拮抗剂，如氯吡格雷
腺苷二磷酸（ADP）是使血小板聚集的重要物质，尤其是血小板被激活后释放的内源性ADP。这类药物的作用主要是抑制ADP与其受体的结合，从而发挥抗血小板聚集作用。 人血小板上ADP受体有三种，即P2Y1、P2Y12、P2X1，前两者是两种不同的G蛋白偶联受体，P2X1是配体门控离子通道。氯吡格雷的作用靶点即为P2Y12受体。ADP与P2Y12受体结合，P2Y12受体与Gi蛋白偶联，抑制血小板腺苷酸环化酶的活性，从而降低血小板中cAMP水平，引起血小板的聚集，此外，纤维蛋白受体激活、血栓形成等还可增强该受体的活性。氯吡格雷能够不可逆的与P2Y12受体结合，抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及活性，从而抑制ADP的作用，发挥抗血小板聚集作用。
3.磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，如双嘧达莫、西洛他唑
磷酸二酯酶具有水解细胞内第二信使cAMP的作用，而cAMP水平与血小板聚集有重要联系，磷酸二酯酶抑制剂通过抑制cAMP的分解，提高cAMP水平，抑制血小板的聚集。 双嘧达莫能够双相抑6制ADP、TXA2，增强内源性PGI2的作用，其抗血栓形成的机制可能为：①抑制血小板、上皮细胞和红细胞对腺苷的摄取，引起局部腺苷浓度增高，刺激腺苷酸环化酶，导致cAMP水平增加；②抑制磷酸二酯酶，增加cAMP水平；③抑制TXA2形成；④增强内源性PGI2的作用。西洛他唑是一种磷酸二酯酶III（PDEIII）抑制剂，可抑制PDE的活性，阻碍cAMP降解及转化，具有抗血小板聚集、保护内皮细胞和促进血管增生的作用。
4.血小板膜糖蛋白IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）受体拮抗剂，如替罗非班
血小板GPIIb/IIIa是一种膜结合蛋白，是纤维蛋白原受体，在激动剂的作用下，血小板活化，引起GPIIb/IIIa受体的空间结构发生变化，以便与纤维蛋白原或血管病友性因子（vWF）结合，从而诱导血小板发生聚集。由于血小板GPIIb/IIIa受体和纤维蛋白原或vWF是血小板聚集的必经途径，所以此类药物具有强大的抑制血小板聚集的作用。替罗非班可与血小板GPIIb/IIIa受体可逆性的结合，阻断纤维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa结合，从而发挥抗血小板聚集作用。
5．其他抗血小板药物，如奥扎格雷
奥扎格雷可直接抑制血栓素合成酶的活性，从而抑制TXA2的形成，产生抗血小板聚集的作用。
临床上抗血小板药物种类较多，掌握各种抗血小板药物的作用机制，有助于临床医生合理的选择用药。同时也期待有更好的抗血小板药物出现，为脑梗死、心肌梗死等心脑血管血栓性疾病带来更好的临床疗效。