新研究揭示TAMs在肿瘤免疫逃逸中的关键作用
新研究揭示TAMs在肿瘤免疫逃逸中的关键作用
胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是一种高度恶性的脑肿瘤，其免疫治疗面临的主要挑战之一是T细胞耗竭。T细胞耗竭是指T细胞在持续抗原刺激下逐渐失去效应功能的状态。近期，美国杜克大学医学院Peter E. Fecci研究团队在Immunity杂志发表重要研究，揭示了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在促进T细胞耗竭中的关键作用，为开发新的免疫治疗策略提供了重要线索。
T细胞耗竭的两种状态
T细胞耗竭可分为两种状态：前体耗竭T细胞（Tex-prog）和终末耗竭T细胞（Tex-term）。Tex-prog高表达PD-1和TCF1，具有干细胞特性，保留T细胞的多功能性且对免疫治疗有反应性。而Tex-term则高表达TOX、PD-1和TIM-3，具有更强的细胞毒性但寿命较短且无法自我更新。
研究发现：TAMs是关键
研究团队通过CT2A胶质瘤模型发现，GBM中终末耗竭T细胞（Tex-term）浸润较多而前体耗竭T细胞（Tex-prog）浸润较少，表明存在从Tex-prog向Tex-term的分化。进一步的单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析揭示了这一分化过程的分子机制。
有趣的是，研究发现肿瘤细胞本身并不是主要的抗原提呈来源。通过构建表达特定抗原的CT2A模型，研究人员发现肿瘤细胞的β2m敲除并不影响Tex-term和Tex-prog的比例。进一步分析发现，TAMs是肿瘤微环境中最丰富的抗原提呈细胞（APCs），且在促进T细胞耗竭分化中起关键作用。
TAMs敲除改善免疫治疗效果
研究团队进一步验证了TAMs敲除对免疫治疗效果的影响。在免疫治疗抵抗的GBM模型中，单独敲除TAMs并不能增强PD-1抑制剂的效果，但在MC38模型中，TAMs敲除显著增强了PD-1抑制剂的治疗效果。这表明通过调节TAMs-T细胞相互作用可能成为提高免疫治疗效果的新策略。
科学意义与临床应用前景
这项研究揭示了TAMs介导的抗原提呈在促进T细胞耗竭中的关键作用，为理解肿瘤免疫逃逸机制提供了新视角。更重要的是，研究结果为开发靶向TAMs的免疫治疗策略提供了理论依据，有望为GBM等恶性肿瘤的治疗带来新的突破。