IgA肾病治疗药物最新进展来了，临床或迎新选择 | CCSN热点速递

IgA肾病治疗药物最新进展来了，临床或迎新选择 | CCSN热点速递

IgA肾病是常见的原发性肾小球疾病之一，目前临床上以支持治疗为主，但患者10年肾衰风险仍较高。近年来，随着对IgA肾病发病机制的深入研究，APRIL已成为重要的治疗靶点。在CCSN 2024年会上，专家们围绕APRIL在IgA肾病发病机制中的作用进行了深入探讨，为临床治疗带来了新的启迪。

2024年10月16～20日，由中华医学会、中华医学会肾脏病学分会主办的中华医学会肾脏病学分会2024年学术年会（CCSN 2024）在重庆召开。此次会议汇聚了众多肾内专家学者，围绕肾病领域最新研究进展进行了深入探讨。

IgA肾病（IgAN）是最常见的原发性肾小球疾病之一，也是导致终末期肾病（ESKD）的主要原因之一[1]。临床上，如何优化IgAN的治疗管理一直是热点话题，相关治疗药物也在紧张研发中。

目前，随着对IgAN发病机制的深入研究，不少创新治疗靶点涌现，为改善IgAN肾病管理提供了新的方向，APRIL就是重要靶点之一。

CCSN 2024《APRIL在IgA肾病发病机制中的作用探讨》专题分会场由广州医科大学附属第一医院肖洁教授主持，北京大学第一医院吕继成教授对APRIL在IgA肾病发病机制中的作用进行了深入探讨，给临床治疗带来了新的启迪。

图 1 CCSN 2024《APRIL在IgA肾病发病机制中的作用探讨》专题分会场现场

IgAN：目前以支持治疗为主，但10年肾衰风险仍很高

IgAN是以肾小球系膜区IgA沉积为病理特征的肾小球疾病，临床上十分常见[1]。据推算，我国IgAN成人患者约为459万人，以青壮年居多[2]。IgAN患者的5年肾脏存活率为72%，平均时间蛋白尿、随时间变化的蛋白尿的水平增加，均与不良肾脏结局相关[3,4]。

IgAN目前尚无对因治疗药物，《2021 KDIGO临床实践指南：肾小球疾病的管理》中强调了三大治疗要点：

• 一是IgAN管理的重点是优化支持性护理；
• 二是对于IgAN进展高风险患者，经过90天优化的支持治疗，蛋白尿仍>0.75～1 g/d，可以考虑糖皮质激素等免疫抑制治疗；
• 三是经过90天优化的支持治疗，蛋白尿仍>1 g/d，考虑积极参加相关临床试验[5]。

然而接受支持治疗和糖皮质激素治疗后，IgAN患者的10年肾衰风险仍很高。TESTING研究是一项国际、多中心、双盲、随机临床试验，纳入了包括中国在内67个中心的503例接受至少3个月支持治疗后，蛋白尿仍≥1 g/d的IgAN患者。TESTING研究提示[6]：

• 接受支持治疗的IgA肾病患者，未来发生肾衰竭的风险约为每年7.8%；
• 虽然激素治疗将患者肾衰风险降低40%，但残余肾衰竭风险仍存在，每年约为4.9%。

上述数据提示，目前对于IgAN，支持治疗和糖皮质激素治疗无法完全满足患者预后方面的需求，尤其对于进展高风险的IgA肾病患者，仍需一种更有效且安全的治疗方式，以延迟ESKD的发生。

着眼「四重打击」发病机制，APRIL可能成为IgA肾病新的治疗靶点

近年来，对IgAN机制研究不断深入，目前「四重打击」致IgAN的学说获得学术界广泛认可[1]。

图 2 IgAN的「四重打击」学说

循环中半乳糖缺乏的IgA1（Gd-IgA1）的产生增加是第一重打击，是IgAN的始动因素, 高Gd-IgA1水平与疾病进展相关，导致IgAN患者更严重的肾损伤[7,8]。

增殖诱导配体（APRIL）是TNF超家族的第13个成员（TNFSF13），作为B细胞的生长因子之一，APRIL与其受体结合可促进浆细胞存活，并刺激黏膜产生IgA，促进B细胞从IgM转变为产生IgA1抗体的浆细胞。通过促进B细胞活化和Gd-IgA1的生成，参与IgAN的发生发展[9]。

全基因组关联研究分析进一步提示TNFSF13是与IgAN显著相关的全基因组位点，确定了致病信号通路，为靶向药物研发提供了重要证据支持[10]。

相关研究也显示，IgAN患者的APRIL水平明显高于健康人群，并且APRIL水平与Gd-IgA1/IgA1呈正相关。同时，高APRIL水平也与更严重的临床表现如更高的尿蛋白、更低的eGFR、ESKD累积风险增加、血清肌酐翻倍的累积风险增加等相关[11,12]。

吕教授表示，上述相关证据提示，APRIL可能成为IgA肾病新的治疗靶点。

Sibeprenlimab等靶向APRIL，未来或可成为治疗IgA肾病的重点药物

围绕「四重打击」学说，目前多个IgAN治疗药物正在研发中，其中Sibeprenlimab是靶向APRIL的代表药物之一。

动物研究结果提示，Sibeprenlimab可抑制血清IgA水平，并导致肾脏免疫沉积物显著减少。研究将16只6周龄雌性IgA肾病小鼠分为2组，分别给予抗APRIL单克隆抗体（Sibeprenlimab，VIS-649）和同型控制抗体治疗，每周静脉注射一次，共注射4周。结果显示，相较于同型对照组，Sibeprenlimab组血清IgA水平明显下降；相较于未治疗组和同型对照组，Sibeprenlimab组肾小球IgA、IgG、C3沉积明显降低[13]。

图 3 Sibeprenlimab动物研究结果

临床2b期研究提示，Sibeprenlimab可以显著降低尿蛋白肌酐比（uPCR），延缓肾功能下降速度，降低Gd-IgA1及APRIL水平，并且具有良好的安全性。研究纳入了经活检证实，并且尽管接受标准治疗，仍有疾病进展的高风险的IgAN患者155例。结果显示用药12个月后[14]：

• 相较于安慰剂，Sibeprenlimab 2 mg/kg组、4 mg/kg组和8 mg/kg组的患者平均24小时尿蛋白肌酐比减少47.2%、58.8%和62.0%；
• 相较于安慰剂平均肾小球滤过率下降7.4 mL/min/1.7 ㎡，Sibeprenlimab 4 mg组的患者平均肾小球滤过率不仅没有快速下跌，反而上升0.2 mL/min/1.7 ㎡，显示出延缓肾功能下降速度的较大潜力。

不同剂量Sibeprenlimab均能有效降低Gd-IgA1水平；4 mg/kg和8 mg/kg组对APRIL的作用接近完全抑制，可在APRIL观察到剂量依赖性和可逆性降低。

与安慰剂相比，Sibeprenlimab严重不良事件发生率低，未观察到与感染相关的不良事件增加。

图 4 各组患者平均24小时尿蛋白肌酐比变化

图 5 各组12个月时Gd-IgA1水平

图 6 各组APRIL水平变化

上述研究数据提示，Sibeprenlimab未来或可成为治疗IgAN的重点药物。

目前Sibeprenlimab的III期临床试验入组患者已经招募完成，共纳入包含中国患者在内的470例患者。

主要队列包括：经活检确诊IgA肾病的450例患者，uPCR≥0.75 g/g或24 h尿蛋白≥1.0 g/d，且eGFR≥30 mL/mim/1.73 ㎡。探索性队列包括：经活检确诊的IgA肾病患者20例，eGFR 20～30 mL/mim/1.73 ㎡。患者均被随机分配至Sibeprenlimab组（400 mg，q4w）或安慰剂组，治疗104周。

研究目的：观察治疗9个月蛋白尿下降的幅度，以及治疗2年后eGFR下降斜率。

目前，研究正在进行中，期待研究结果的发布。

小结

吕继成教授强调，IgAN目前以支持治疗为主，但效果有限。对于进展风险高的IgAN患者，接受支持治疗和糖皮质激素治疗后，残余肾衰风险仍很高，临床治疗方案可能需要进一步优化。

基于IgAN的「四重打击」学说，APRIL有望成为IgAN新的治疗靶点，可能带来更好的临床获益。Sibeprenlimab是靶向APRIL的代表药物之一，研究数据显示对eGFR有保护作用，降低Gd-IgA1及APRIL水平，并且具有良好的安全性，为IgA的治疗带来了新的可能，或许我们将迎来IgA肾病治疗的最好时代。

主持人总结

此次专题会，吕教授从IgA肾病的临床表现、发病机制特别是药物的治疗维度进行了详细的解析。随着对「四重打击」学说的深入研究，靶向APRIL的精准治疗药物越来越受重视，我们也在重要的临床研究中观察到了Sibeprenlimab减少蛋白尿、稳定eGFR等重要疗效。

未来，随着靶向治疗新药的研发上市，IgA肾病患者可以得到更好的治疗和管理。

主持专家

肖洁教授
广州医科大学附属第一医院肾内科主任，主任医师，研究生导师

• 广东省医师协会肾脏内科医师分会副主委
• 广东省医学会肾病分会常委
• 广东省医学会血液净化分会常委
• 广东省医院协会血液净化专业委员会常委
• 广州市医学会肾病分会副主委
• 广州市医学会血液净化分会副主委
• 广东省血液净化质控中心专家组成员
• 广州市血液净化质控中心副主任

专题会讲者

吕继成教授
北京大学第一医院教授、主任医师、博士研究生导师

• 国际IgA肾病联盟（IIgANN）研究科学委员会委员
• 中国医师协会循证医学专委会肾脏学组委员兼秘书长
• 国家杰出青年基金获得者（2019）
• 科技部中青年科技创新领军人才（2018）
• 国家自然基金优秀青年基金获得者（2013）
• 教育部新世纪优秀人才（2012）
• Lancet、Nature Review Primer、Kidney Int、AJKD等杂志审稿人
• 主要研究方向IgA肾病发病机制及治疗；慢性肾脏病循证医学研究

1. 发表SCI论文100多篇，包括Lancet、JAMA、Eur Heart J、JASN、KI、AJKD等期刊，多项成果影响了国际肾炎领域及高血压领域指南的修订；
2. 开发了包括IgA肾病I类新药（first-in-class）、无创诊断试剂盒以及居家肾功能检测仪器等多项转化成果，转化金额人民币超过2亿。

参考文献

[1].中国医药卫生文化协会肾病与血液净化专业委员会. 原发性IgA肾病管理和治疗中国专家共识[J/CD]. 中华肾病研究电子杂志. 2024,13(1):1-8.

[2].杜夕雯,等. 中国IgA肾病成人疾病负担[J].中国药物经济学,2022,17(7):46-52.

[3].Pitcher D, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2023 Jun 1;18(6):727-738.

[4].Tang C, et al. Am J Kidney Dis. 2024 Feb 15:S0272-6386(24)00609-7.

[5].Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. Kidney Int. 2021 Oct;100(4S):S1-S276.

[6].Lv J, et al. JAMA. 2022 May 17;327(19):1888-1898.

[7].Gesualdo L, et al. Semin Immunopathol. 2021 Oct;43(5):657-668

[8].Zhao N, et al. Kidney Int. 2012 Oct;82(7):790-6

[9].Cheung CK, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2024 Mar 1;19(3):394-398.

[10].Kiryluk K, et al. Nat Genet. 2023;55(7):1091-1105.

[11].Zhai YL, et al. Medicine (Baltimore). 2016 Mar;95(11):e3099.

[12].Han SS, et al. J Am Soc Nephrol. 2016;27:3430-3439.

[13].Myette JR, et al. Kidney Int. 2019 Jul;96(1):104-116.

[14].Mathur M, et al. N Engl J Med. 2024 Jan 4;390(1):20-31.

本文原文来自360doc.com