重磅研究：SGLT2抑制剂或可延缓衰老

重磅研究：SGLT2抑制剂或可延缓衰老

绝大多数细胞的寿命都是有限的，在经历数次损伤-修复的周期后，会进入一种几乎无法逆转的生长停滞状态，即细胞衰老。衰老细胞的累积被认为与多种年龄相关的疾病相关，例如，在动脉粥样硬化病变中，衰老细胞的累积是血管炎症和功能障碍的诱因；在内脏脂肪组织中，衰老细胞的累积会加剧脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。

可直接抑制衰老调节因子可能促进肿瘤形成，因此，如何在遏制衰老细胞累积的同时做好肿瘤防控至关重要。

众所周知，热量限制能够延长各种生物体的寿命，这与其减少组织中衰老细胞的累积密切相关。已有研究证明SGLT2抑制剂能够抑制衰老细胞的累积，鉴于SGLT2抑制剂是通过增加尿中葡萄糖排泄，来增加热量消耗，科学家推测SGLT2抑制剂可能具有抗衰老细胞的潜力。

2024年5月30日，来自日本东京顺天堂大学医学研究生院的Tohru Minamino教授团队在Nature Aging 杂志发表题为“SGLT2 inhibition eliminates senescent cells and alleviates pathological aging”的文章。

该研究发现卡格列净可以通过抑制SGLT2增强衰老细胞的清除，从而改善与年龄相关的表型变化，进而延长寿命。

SGLT2，一种位于近端肾小管的转运蛋白，主要负责葡萄糖和钠的转运。通过抑制SGLT2，它能促进尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血糖水平，因此最初作为糖尿病的治疗药物上市。随后，临床研究进一步证实了其对心力衰竭和慢性肾病的疗效，但其作用机制尚需深入探究。

作者推测，SGLT2抑制剂可能具有抗衰老作用，因为已有研究显示在糖尿病、心力衰竭和慢性肾病中，衰老细胞在组织内的积聚速度加快。

鉴于SGLT2抑制能促使葡萄糖经尿液排出，它可能诱导出一种类似于热量限制和禁食的全身代谢状态。

代谢组分析显示，SGLT2抑制显著增加了血浆中5-氨基吡唑-4-羧酰胺-1-β- d -核呋罗苷(AICAR)的水平，AICAR是一种众所周知的能激活amp激活的蛋白激酶(AMPK)的代谢物。进一步研究发现，AICAR的短期使用展现出与SGLT2抑制剂卡格列净相似的抗衰老效果，而抑制AMPK则削弱了卡格列净的这一作用。

图：SGLT2抑制显著延长了这些小鼠的寿命

此外，在衰老细胞中敲低AMPK也减弱了SGLT2抑制的抗衰老作用，这提示AMPK活性至少部分介导了SGLT2抑制剂的抗衰老效应。

这些发现表明，能够激活AMPK的药物，如双胍类药物，可能具有相似的抗衰老潜力。

相比之下，采用胰岛素进行降糖治疗可能通过激活雷帕霉素通路的Akt哺乳动物/机械靶点而加速衰老。事实上，短期胰岛素治疗在细胞衰老标志物和SASP因子表达上呈现出增加的趋势，即使血糖降低至与SGLT2抑制剂治疗相当的水平。

值得注意的是，尽管卡格列净对免疫细胞的其他作用已被观察到，包括直接抑制培养物中T细胞的活化，但药代动力学分析显示，体外显示抑制效果的浓度远高于血浆中游离卡格列净的浓度。

PD-L1作为癌症中的免疫检查点分子已广为人知。最近的研究表明，PD-L1在某些衰老细胞中也有表达，并参与衰老细胞的无能反应。

SGLT2抑制对衰老细胞PD-L1表达的影响
PD-1/PD-L1抑制已被证实能通过激活内源性细胞清除机制来改善多种病理性衰老特征。此外，AMPK的激活被发现通过促进降解来负调控PD-L1的表达，这与作者的研究结果相吻合。

然而，也有报道称AMPK能调节T细胞活化，且SGLT2抑制可能直接影响T细胞的活性。此外，衰老细胞无能以及癌症免疫的调节可能涉及多种分子机制，SGLT2抑制调节这些无能相关分子的可能性也不能排除。

因此，对无能相关分子的鉴定和衰老细胞中诱导无能的机制的研究，有望为针对这些分子的新疗法开发提供线索。

本文原文来自PharmCube