ICU脓毒症的抗感染治疗策略优化
ICU脓毒症的抗感染治疗策略优化
脓毒症是由宿主对感染反应失调引发的危及生命的器官功能障碍，是重症监护室（ICU）重症患者死亡的重要原因之一。细菌感染是脓毒症的主要诱因，而感染治疗不当会诱发机体耐药性和多重耐药菌的出现，进而给脓毒症治疗带来困难。因此，ICU脓毒症的抗感染治疗的加强管理至关重要。
抗菌药物的使用时机：应尽早启动针对性治疗
抗生素是抗感染治疗的主要手段。但目前尚无单一的经验性抗菌治疗方案被普遍认为是无可争议的标准方案。在经验性选择抗生素时，需综合考虑疾病的严重程度、推定的感染源、患者的免疫抑制状态以及患者相关的多重耐药风险因素。
抗菌治疗的时机同样重要，脓毒性休克早期抗菌治疗不足会增加死亡风险，一项纳入1279名脓毒症患者的多中心、观察性、回顾性队列研究发现抗生素在早期脓毒性休克中的剂量偏小与临床结果恶化有关。因此尽快开始足量的抗生素治疗至关重要。2021国际脓毒症指南也倡导在识别到可能的脓毒性休克或高度可能的脓毒症后的1小时内立即给予抗生素治疗。
在抗真菌治疗方面，尽早启动治疗亦十分重要：真菌性脓毒症或脓毒性休克在ICU最为常见，且与不良预后相关。有研究表明延迟的抗真菌治疗与显著更高的死亡率相关，尤其是伴脓毒症休克的患者。在疑似念珠脓毒症患者中，较晚开始抗真菌感染治疗与更高的全因住院死亡率（OR 1.039，95% CI 1.003-1.076，p=0.034）和感染所致住院死亡率（OR 1.046，95% CI 1.009-1.085，p=0.015）相关（表1）。
表1 抗真菌治疗开始时间和持续时间对疑似念珠脓毒症患者全因住院死亡率和全因住院死亡率的影响
为在尽早及时用药的同时尽量避免抗生素滥用对患者带来的影响。最新研究表明，可以通过使用生物标志物优化脓毒症病原体鉴定、临床诊断和抗生素治疗。并且在诊断和评估的过程中，生物标志物动力学有助于更好地预测脓毒症，而进一步的集成的生物标志物引导算法则有望改善脓毒症的诊断和预后。（图1）
图1 抗生素治疗不同情况下的脓毒症和脓毒性休克患者的流程图
优化抗菌药物选择：降低耐药发生风险
在选择抗生素时，首选的抗生素应能够涵盖尽可能多的病原体。但同时也要警惕使用广谱抗生素治疗伴随的耐药及多重耐药发生风险。合理的抗菌药物选择有助于降低多重耐药发生风险。
2021国际脓毒症指南推荐对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染高风险的成人脓毒症/脓毒性休克患者，使用能覆盖MRSA的经验性抗菌治疗方案；对多重耐药（MDR）高风险的成人脓毒症/脓毒性休克患者，建议联合使用两种不同类型的能覆盖革兰阴性菌的抗菌药进行经验性治疗。
近年的研究显示，对于有多重耐药菌感染风险的癌症患者，特别是出现脓毒症或脓毒性休克的患者，可考虑采用两种新型抗生素，即头孢妥洛扎尼/他唑巴坦和头孢他啶/阿维巴坦。最新临床研究证实，合理的联合治疗策略可能有助于优化抗菌治疗。在一项前瞻性、多中心、观察性队列研究中，评估了阿米卡星、氟氧头孢和磷霉素联合治疗用于新生儿脓毒症的疗效。试验发现三种抗生素能够发挥出协同作用，对肺炎克雷伯菌和大肠杆菌表现出非常好的活性；此外，该研究还发现三种新型抗生素组合的易感性覆盖率（即至少一种组合制剂是有效的）高于世界卫生组织倡导的标准护理方案；对多药耐药革兰氏阴性分离株呈现出与美罗培南相近的活性，该联合方案可能替代高耐药性新生儿脓毒症患者的经验治疗方法。为新生儿脓毒症患者带来更多临床获益。
增“效”减“毒”：优化抗菌药物代谢
在选择恰当的经验性治疗抗生素的同时，还需要仔细考量药代动力学/药效学（PK/PD）因素，以确保感染部位能够达到有效的抗菌药物浓度，同时也减少潜在的抗生素毒性。精准的处方，包括剂量、给药方法和频率，这些对于确保有效治疗和降低毒性非常重要。2021国际脓毒症指南也认为可以通过药代动力学的原则来优化抗菌药物剂量策略。尤其是对于脓毒症及脓毒性休克患者，抗菌药的PK/PD参数会发生变化，可能因此造成药物浓度过低而导致临床失败，或药物浓度太高而导致毒性。因此，优化抗菌药物的代谢至关重要。
通过优化抗菌药物代谢而提高疗效
延长输注时间和提高白蛋白水平是通过药代动力学的原则来优化剂量策略的两种较优的方式。
（1）延长输注时间：
有研究表明延长输注时间，能在一定程度上实现时间依赖性抗生素疗效最大化。亲水性抗菌药物如ß-内酰胺类、氨基糖苷类和万古霉素的初始剂量都应高剂量给药，改进的给药方法（如延长/连续输注β-内酰胺）有助于增加达到药效学目标的机会。与间歇性输注相比，延长抗菌药物输注时间具有更好的预后，两项荟萃分析显示，在危重患者中，延长抗菌药物输注时间与降低死亡率之间存在关联。2021国际脓毒症指南也推荐对成人脓毒症/脓毒性休克患者，使用延长β-内酰胺类药物维持输注时间的方式。
（2）提高血清白蛋白水平：
血清白蛋白是人血浆中外源性和内源性分子最重要的载体。抗菌药物进入体内后会和血清白蛋白有一定程度的结合，这些结合的性质和程度对药物递送、药代动力学、药效学和疗效等有直接影响。低白蛋白血症也会改变抗生素的药代动力学，导致血液浓度不足或过高，从而导致治疗失败或毒性过大。临床研究显示，MICU患者使用氨基糖苷类药物时，血清白蛋白水平< 25 g/L 将影响氨基糖苷类药物达到最佳治疗效果。在使用β-内酰胺类抗生素时，严重低白蛋白血症患者体内 β-内酰胺抗生素血浆浓度可能降低且更难以预测。
低血清白蛋白水平还会直接影响ICU脓毒症患者生存。一项荟萃分析显示，危重患者血清白蛋白浓度每降低10 g/L，住院死亡率就会增加137%，合并症发生率增加89%，住院时间增加72%；最近一项针对136名脓毒症患者的观察性研究表明，血清白蛋白水平与脓毒症患者的短期死亡风险相关。而一项对9项纠正危重患者低白蛋白血症的前瞻性对照试验的荟萃分析显示，血清白蛋白浓度超过30 g/L的患者并发症发生率显著降低。
以上研究说明，提高血清白蛋白水平，不仅可以在一定程度上提高抗菌药物的疗效，还可能改善患者预后，降低死亡风险。
通过优化抗菌药物代谢而降低毒性
在病情起始阶段，脓毒症患者通常有更大的分布容积和/或增大的药物清除率，从而需要更大的抗菌药物初始剂量或更频繁的给药间隔，当然这也取决于所选抗生素药物本身的特点。但是一旦达到稳态水平，随后的剂量应根据患者的临床情况进行调整。例如在使用头孢哌酮-舒巴坦（β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的联合用药）用于多重耐药菌感染的治疗时，舒巴坦通过肾脏途径排出，可能会导致肾功能不同的患者的药物暴露量波动。通过研究头孢哌酮-舒巴坦在肾清除率增加的危重患者中的药代动力学特征，发现肾清除率增加的危重患者应使用更高剂量的舒巴坦。
但是过高的药物浓度会引起毒性。一项研究将多重耐药菌引发脓毒症的患者分为两组分别接受高剂量和低剂量多粘菌素B（PMB）治疗，发现24小时的浓度-时间曲线下面积（AUC）的增加与急性肾损伤（AKI）发生率的增加有关。此外，有研究表明如果PMB 0-24小时的AUC超过100 mg·h/L，肾毒性的发生率和严重程度显著增加。
而在抗菌药物的肾毒性问题上，特殊危重症患者的药代动力学可能与年轻的危重症患者有差异，需要综合考虑。一项研究旨在基于药代动力学研究评估老年患者与年轻危重患者的PMB代谢情况(老年患者和年轻患者稳定状态下多粘菌素B的血浆浓度-时间曲线见图2)，发现老年患者的半衰期明显长于年轻患者（分别为11.21小时和6.56小时，p=0.003），表明老年危重患者的PMB代谢或清除延迟，说明与年轻患者相比，老年患者在感染期间更容易发生急性肾损伤和多粘菌素B（PMB）相关的肾毒性。
图2 稳定状态下多粘菌素B的血浆浓度-时间曲线。圆圈表示多个时间点采样。（A）老年患者；（B）年轻患者。
因此，应综合评估患者肾脏功能和不同抗菌药物的代谢特征，适当调整剂量以达到增效减毒的效果。可供参考的评估抗生素方案的影响因素见图3。
图3 评估抗生素方案的影响因素（供参考）
总结
鉴于其较高的死亡率，“优化脓毒症管理”受到了越来越多的关注。ICU抗感染治疗刻不容缓，抗生素治疗对于控制大多数感染至关重要，但过度使用同样可能对患者造成损害。因此，需要加强抗生素使用的管理，以达到提高疗效的同时降低毒性产生的影响。首先可以通过生物标志物尽早诊断脓毒症，在确诊为脓毒症后要尽快进行抗生素治疗，以降低死亡率。采用抗菌药物治疗脓毒症和脓毒性休克需要关注药代动力学对药物疗效和毒性的综合影响。延长输注时间和提高白蛋白水平是通过药代动力学的原则来优化剂量策略。在此基础上综合评估患者肾脏功能和不同抗菌药物的代谢特征，适当调整剂量以达到降低毒性的作用，可最终实现增效减毒的治疗效果，进一步优化ICU脓毒症抗感染治疗。