匠心独运，从7到1 | 依柯胰岛素药理学特征

匠心独运，从7到1 | 依柯胰岛素药理学特征

胰岛素研发百年来，通过添加鱼精蛋白、基因重组、化学修饰等方式，延长胰岛素的作用时间，以期更好地模拟生理性基础胰岛素的分泌。依柯胰岛素作为胰岛素周制剂，采用创新分子设计，延长作用时间，每周一次给药，减少了治疗负担，并在3期临床研究中验证了其疗效与安全性，依柯胰岛素将为糖尿病患者带来更多临床获益。

依柯胰岛素的分子设计创新

依柯胰岛素在人胰岛素的基础上，去掉了B30位苏氨酸，引入20碳脂肪酸侧链，通过连接子-间隔子（L-γ谷氨酸-2x寡聚乙二醇）与B29位赖氨酸连接；并进行了3处氨基酸替换：A14位的酪氨酸替换为谷氨酸（A14E）、B16位的酪氨酸替换为组氨酸（B16H）、B25位上苯丙氨酸替换为组氨酸（B25H）。脂肪酸侧链的引入和氨基酸的替换，使得依柯胰岛素与白蛋白强效可逆地结合,且胰岛素受体介导的清除减慢，依柯胰岛素从白蛋白储库中缓慢持续地释放，如涓涓细流作用于靶器官和组织（图1）。

图1 依柯胰岛素分子结构和作用机制

依柯胰岛素每周一次给药

一项随机、双盲、双模拟、多剂量1期药理学研究

纳入38例T2DM患者，接受每周一次依柯胰岛素治疗5周（三个剂量组，分别为12、20 及24 nmol/kg，n=13、13及12），在治疗的第5周测定依柯胰岛素的浓度，并在第5周的24-48h和144-168h进行葡萄糖钳夹试验，评估依柯胰岛素的药理学特征。研究结果显示，在药代动力学（PK）上，依柯胰岛素的半衰期为196小时，达到最大浓度的中位时间为16小时，满足一周给药需求（图2），依柯胰岛素每周一次给药，给药3-4周后达到稳态；在药效动力学（PD）上，达稳态时降糖疗效日间分布接近平均（每日葡萄糖输注率曲线下面积占比为12.0%~16.3%）。

图2 依柯胰岛素的药代动力学曲线

另一项开放标签、多剂量的1期药理学研究

纳入46例T2DM患者，接受每周一次依柯胰岛素治疗至少8周（根据患者基础胰岛素的使用剂量覆盖3组，≤0.35 U/kg/d、0.35-0.5 U/kg/d，＞0.5 U/kg/d），从依柯胰岛素首次注射至末次注射后35天，定期测定依柯胰岛素浓度，并在治疗第6周-第8周的036h（第6周）、4064h（第7周）和144168h（第8周）进行葡萄糖钳夹试验，以评估依柯胰岛素的药理学特征。研究结果显示，在PK上，依柯胰岛素每周一次给药，给药3-4周后达到稳态，另外，首次给药时给予50%一次性额外剂量，2-3周后达到稳态（图3）；在PD上，达稳态时降糖疗效日间分布接近平均（每日葡萄糖输注率曲线下面积占比为12.0%16.1%）（图4）。

图3 依柯胰岛素达到稳态的时间

图4 依柯胰岛素达到稳态时的降糖疗效分布

依柯胰岛素不同部位给药的药理学研究

一项随机、开放标签、三阶段自身交叉对照的1期药理学研究，评估了不同注射部位的选择对依柯胰岛素的暴露量和降糖疗效的影响。研究纳入25例T2DM患者，分别在大腿、腹部和上臂单次皮下注射依柯胰岛素（5.6 U/kg），在给药后35天内采集血样，并在给药后36-60小时进行葡萄糖钳夹试验，以评估依柯胰岛素的药理学特征。研究结果显示，在PK上，大腿、腹部和上臂单次给药后，依柯胰岛素总暴露量(AUC0-∞,单次注射)相似；在PD上，大腿、腹部和上臂单次给药后，36-60小时降糖作用(AUCGIR,36-60h,单次注射)相当（图5）。总之，依柯胰岛素可在大腿、腹部或上臂进行皮下注射，暴露量与降糖作用基本相似。

图5 依柯胰岛素不同部位给药的暴露量和降糖作用

小结

依柯胰岛素作为胰岛素周制剂，延续脂肪酸酰化技术并改变氨基酸序列，依柯胰岛素从白蛋白储库中缓慢持续地释放，如涓涓细流作用于靶器官和组织。依柯胰岛素1期药理学研究显示半衰期为196小时，满足一周给药需求；每周一次给药，3-4周后达到稳态，首次给药时给予50%一次性额外剂量，2-3周达到稳态；达稳态时降糖疗效日间分布接近均匀；大腿、腹部或上臂单次给药后，依柯胰岛素暴露量与降糖作用基本相似。依柯胰岛素将注射次数从每周多次减少至每周一次，减轻了治疗负担，将为糖尿病患者带来更多临床获益。

参考文献

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