第三代肺癌EGFR-TKI的疗效对比

第三代肺癌EGFR-TKI的疗效对比

第三代EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）是治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的重要药物。目前，国内已有四款三代EGFR-TKI上市，分别是奥西替尼、阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼。本文将对这四款药物的疗效进行详细对比分析。

2023年四款EGFR-TKI的销售额

截至2024年4月，国内已有四款三代EGFR-TKI上市，分别是奥西替尼，阿美替尼，伏美替尼和贝福替尼。这四款药物一线和二线疗法均已获批，并且纳入了医保（贝福替尼目前只有二线疗法进了医保）。

从2023年披露的销售额来看，这四款药物中奥西替尼目前稳坐全球和中国市场肺癌靶向药第一把交椅，全球销售额为58亿美元，中国市场预计在70人民币左右；阿美替尼公布的销售额约35亿人民币；伏美替尼为20亿人民币；贝福替尼0.6亿人民币。

从增速来看，伏美替尼2022年7.9亿，到了23年直接干到20亿，增长超过150%，是中国市场去年10亿级别以上单药增速最快的。今年一季度艾力斯公布的财报显示，伏美替尼单季度营收7.4亿。由于受到医保续约降价的影响，环比增速只有10%，但今年全年营收有望突破30亿，同比增长50%。

伏美替尼上市三年，营收就突破20亿，应该创造了中国单药销售的奇迹，尤其是在医保控费的背景。那为什么伏美替尼能如此出色呢，肺癌EGFR-TKI的市场为什么如此之大，我们来慢慢分析。

EGFR突变的NSCLC市场巨大

根据近日国家癌症中心发布的报告，我国2022年癌症新发病例达到了482.5万，其中排名第一的就是肺癌，人数为106万。

肺癌中，10-15%为小细胞肺癌，小细胞肺癌（SCLC）肿瘤通常出现在较大的支气管上，其形成原因与抽烟关系较为密切。发现的时候一般就是晚期，而且预后不好，超过一半的患者存活期不到一年。非小细胞肺癌（NSCLC）属于较常见的肺癌分类，罹患率约有80-85%。

NSCLC的发生和进展跟相关的驱动基因突变有关，其中最常见的就是表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变。EGFR突变在欧美白人中发生率为15%左右，而却有40%左右的亚洲人群存在EGFR突变，相比泰国、越南等国家，我国肺癌的EGFR突变率在50%左右。

粗略算一下，我国大概每年有40万新发的EGFR突变的非小细胞肺癌患者。

占据EGFR 85%左右的突变类型，包括外显子 L858R和19DEL。第一种是EGFR蛋白的第858个氨基酸从L突变成了R，第二种是“19号外显子缺失”，也就是EGFR蛋白一部分被丢掉，导致无法关闭活性。除此之外，还有约10%的NSCLC患者伴EGFR罕见突变，包括外显子20插入（6%）、G719X （3%）、L861Q （1%）、S768I （1%）和外显子19插入（0.6%）等。

目前获批上市的第一和第三代肺癌EGFR-TKI，均对外显子 L858R和19DEL突变有效。针对EGFR罕见突变，目前国内只有迪哲医药的舒沃替尼获批了外显子20插入突变的适应症；二代EGFR-TKI，但像拉法替尼，对一些罕见突变比一三代更敏感。

奥西替尼开启三代药的一线治疗

如果病人发现了EGFR突变，目前临床上一般会优先选择靶向药，也就是用一代或三代TKI作为一线治疗。比较经典的一代药物有吉非替尼，厄洛替尼和埃克替尼。相比于三代药物，一代药物用于一线治疗最大的问题就是容易产生耐药，患者在用药10-12个月就会产生耐药（约50%的患者是外显子20 T790M突变），无法继续服用。

为了解决一代药物的耐药问题，三代药应运而生。奥西替尼是第一个上市的三代药物，其用于二线治疗的mPFS达到了10个月。之后，其适应症拓展至一线治疗和术后辅助治疗。

奥西替尼国内获批适应症

1556例真实世界的数据显示，在和一代药物对比后的疗效显示：

1. 奥希替尼组和对照组的客观缓解率（ORR）分别为63.4%和48.0%（P<0.001）；
2. 与第一代EGFR-TKI相比，奥希替尼组PFS（19.4 VS 10.9个月；进展风险比，0.47；95%CI，0.38至0.59；P<0.001）和OS（40.5 VS 34.3个月；HR为0.76；95%CI：0.58-1.00；P=0.045）均显著改善。
3. 安全性方面，对照组的病例中有149例发生了治疗相关不良反应，而奥希替尼组仅有60例，其中96.7%为1-2级不良事件，且大多数可控。

从奥西替尼一线治疗获批开始，由于其出色的疗效，三代药物便开始了轰轰烈烈抢夺EGFR突变的NSCLC一线治疗的市场。

阿美替尼和伏美替尼同奥西的对比

国产药企中，首先获批三代EGFR-TKI是来自瀚森制药的阿美替尼。阿美替尼的结构设计是在吲哚环使用环丙基替代了甲基，这一策略有些类似于诺氟沙星和环丙沙星，甲基和乙基属于同系物替换，也是常用的药物设计手段。

四款三代EGFR TKI结构对比

我们前面谈到过，EGFR突变里面的经典突变就是19Del和21 L868R。在19外显子突变方面，奥西替尼遥遥领先一代药，PFS几乎翻倍。但是21外显子突变中，奥西替尼并没有和一代药拉开明显差距，而且中国区的临床试验显示统计学意义不明显（PFS HR=0.69，95% CI：0.39-1.21）。阿美替尼尽管对19外显子的一线治疗的PFS只有13.4个月，但是相对一代EGFR TKI获益明显（PFS HR=0.60，95% CI：0.40-0.89）。

阿美替尼Ⅲ期AENEAS研究共入组429例EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，是首个全部在中国人群中开展的三代EGFR-TKI一线治疗NSCLC注册研究，能更好地代表中国患者的情况。

研究结果显示，与吉非替尼相比，使用阿美替尼作为一线治疗的患者，中位无进展生存期（mPFS）19.3个月vs 9.9个月（HR=0.46，P<0.0001），中位持续缓解时间（mDoR）18.1个月vs 8.3个月（HR=0.38，P<0.0001），均显著延长。且研究中所有亚组之间进行比较，阿美替尼均显著优于吉非替尼。

安全性方面，与吉非替尼相比，尽管阿美替尼组治疗持续时间更长（中位用药时间 463天 vs 254天），但皮疹、腹泻、AST/ALT升高和治疗相关严重不良事件（4.2% vs 11.2%）发生率更低，≥3级的皮疹和腹泻发生率分别为0%和1.4%。

EGFR-TKI一线治疗数据对比

从目前的数据来看，阿美替尼没有表现出比奥西替尼更明显的优势，基本就是me too.

阿美替尼之后上市的是伏美替尼。FURLONG研究是一项随机、双盲、阳性对照的多中心的Ⅲ期临床研究，旨在对比甲磺酸伏美替尼（AST2818）与吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。该研究在国内55家研究中心开展，共入组358例EGFR突变晚期NSCLC患者。

独立评审委员会（IRC）评估的伏美替尼组的中位PFS为20.8个月，显著优于吉非替尼组的11.1个月（HR=0.44 [95% CI 0.34-0.58]，P＜0.0001），且在各个亚组中的获益总体一致。

同奥西替尼和阿美替尼相比，伏美替尼的优势有：1）打破了三代药物一线治疗20个月的mPFS，领先前者；2）伏美替尼是以三氟乙氧基吡啶取代奥希替尼中的甲氧基苯，具有更高的药效和更好的跨血脑屏障（更有效地进入脑部，对脑转移的治疗更有效）。

三代药物一线治疗的疗效对比

三代药物二线治疗的疗效对比

此外，三倍剂量下，伏美替尼治疗EGFR 20 号外显子插入突变NSCLC初治患者中的确认客观缓解率（cORR）和中位缓解持续时间（mDoR）分别达到78.6 %及15.2 个月。而且该适应症于去年10月获得FDA突破性疗法认定，目前全球关键III期临床试验正在入组中。

最后，研究人员对39例接受第三代EGFR-TKIs（奥西替尼）治疗后出现耐药的晚期EGFR突变NSCLC患者进行了回顾性分析，这些患者每天接受160毫克伏美替尼或联合化疗和血管靶向抑制剂作为二线或后线治疗。

研究结果表明，在所有纳入患者中，中位PFS（mPFS）为4.70个月，中位OS（mOS）为7.73个月。其中IP（颅内进展模式）组的患者，mPFS为5.5个月（95% CI 4.67-8.72），mOS为9.8个月（95% CI 7.25-11.20）。

而之前报道的治疗策略对奥希替尼治疗失败的晚期 NSCLC 患者进行的多项回顾性分析显示，奥希替尼联合阿帕替尼再挑战的中位 PFS 为 4 个月，而阿法替尼和奥希替尼联合再挑战的中位 PFS 仅为 2.4 个月（95% CI：1.4 到未达到），DCR 为 46.2%（95% CI：19.2-74.9%）。

该项结果表明，伏美替尼对颅内进展患者的疗效更好，这也验证了与其他第三代EGFR-TKIs相比，伏美替尼的血脑屏障穿透性更好，而且上述研究也为伏美替尼作为奥西替尼一线耐药后的后续治疗提供了数据。如果该数据在真实世界的大样本得到验证，那对伏美替尼来说，意味着奥西替尼耐药后的患者都可以尝试伏美替尼。

贝福替尼同奥西，阿美和伏美对比

国产药物里面最后一个上市的是贝福替尼。

贝福替尼一线治疗Ⅲ期临床研究结果显示：362例EGFR突变晚期NSCLC患者随机接受贝福替尼或埃克替尼治疗，**主要研究终点是IRC评估的PFS。结果显示两组中位PFS分别是22.1个月 vs 13.8个月（HR 0.49，P＜0.0001），贝福替尼将疾病进展或死亡风险显著降低51%。**亚组分析显示不论患者基线特征、突变亚型、是否存在脑转移骨转移，患者均有一致获益。同时，贝福替尼显示出优异中枢活性。在基线具有脑转移的患者中，两组中位PFS分别是19.4个月 vs 13.7个月（HR 0.48，P=0.0086），贝福替尼同样获益显著。

二线治疗方面，II期研究结果显示：290例经过一、二代EGFR-TKI治疗进展且EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌患者，入组患者接受一个周期（21天）贝福替尼“75mg QD”剂量的导入，并根据耐受情况升剂量至“100mg QD”或维持75mg剂量治疗。结果显示，IRC评估ITT人群ORR为67.6%，疾病控制率（DCR）为94.8%。其中，“100 mg QD”治疗患者的ORR高于“75 mg QD”治疗患者（71.2% vs 57.7%）。IRC评估ITT人群中位PFS为16.6个月，其中“100 mg QD“治疗患者的中位PFS为17.9个月。

也就是说，不论是一线还是二线治疗，贝福替尼目前都刷新了三代EGFR-TKI的记录。

另外，贝福替尼还有一个优势是一线治疗21外显子突变。数据显示：三代药物针对21外显子突变的一线PFS分别为：奥西替尼14.4个月、阿美替尼13.4个月、贝福替尼17.9个月；另外一代凯美纳双倍剂量12.9个月。

联合治疗中，一代靶向药联合贝伐珠单抗PFS最长（19.5个月）且后续还有40-50%的机会使用三代靶向药，目前看耐药后如果检出T790M突变可以再次选择三代药物（二线使用贝福替尼最长可达16.6个月）。但是贝伐单抗会引起高血压和蛋白尿以及出血风险，如果患者有不可控高血压或出血倾向、消化道溃疡以及血管栓塞的话，联合贝伐单抗有一定风险。贝伐单抗联合靶向时医保不能报销。

奥西替尼联合卡铂+培美曲塞（Flaura2研究）治疗19外显子突变可以达到24.7个月的PFS，但是会带来53%的3级以上的毒性。

总结

1. 四款药物的设计结构类似，这就决定了整体疗效数据上的差距不会太大，就看各家如何去做临床试验体现自己的独特优势。
2. 奥西替尼的优势在于作为FIC，率先上市占据市场。此外有全球上千人的多中心临床数据，以及全球患者的真实用药数据，这种大量推广使用验证的疗效和安全性，会继续扩大奥西替尼的用药人群，这点是只在国内上市的药物所无法比拟的。

另外，奥西替尼有非常多和其他药物联用来扩展其他适应症。比如和黄医药的赛沃替尼与泰瑞沙联合治疗具有MET过表达及/或扩增的非小细胞肺癌患者(患者于既往使用泰瑞沙期间或之后出现疾病进展)，该疗法23年1月获美国FDA授予快速通道开发项目资格。

以及奥西替尼联合安罗替尼，奥西替尼联合贝伐珠单抗，上述研究的CNS缓解率都高于奥西替尼单药。可以预见，奥西替尼在未来仍将占据三代药市场的最大份额。

3. 阿美替尼作为奥西替尼的me too药物，没有显示出比奥西替尼和其他三代药物更为明显的优势。
4. 伏美替尼的优势在于PFS较长以及控制脑转移更好，这点就决定了伏美替尼可以用于三代药颅内进展之后的后线用药，但这可能也会阻碍患者一开始就选择伏美替尼。

另外，伏美替尼的20外显子插入突变现在看获批上市希望很大，这会是伏美新的增长点。

5. 贝福替尼的优势目前一线和二线都拥有最长的PFS。另外，贝福替尼对于21外显子突变，数据也是最好。这两点就决定了贝福替尼的一线治疗会极具竞争力。但是在后续耐药疗法上，可能不如其他三代EGFR-TKI。