乙酰左旋肉碱治疗糖尿病周围神经病变的III期研究
乙酰左旋肉碱治疗糖尿病周围神经病变的III期研究
糖尿病周围神经病变（DPN）是2型糖尿病（T2DM）患者中一种普遍存在的慢性并发症，目前仍无有效的治疗方法。由北京医院内分泌科郭立新、潘琦教授作为主要研究者牵头在中国17个省34家中心进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验结果显示，乙酰左旋肉碱（Acetyl-L-Carnitine，ALC，又称乙酰左卡尼汀）治疗24周，可显著改善T2DM患者神经病变的症状与躯体感觉，治疗效果相较于安慰剂提高65%。
DPN——亟需解决的临床需求
DPN最常累及四肢神经，导致各种形式的感觉功能障碍。DPN的临床表现包括灼烧、刺痛、进行性麻木和疼痛，并伴有与DPN相关的疼痛，从轻微不适到极度疼痛。成人糖尿病中DPN终生患病率约为50%，因病程不同及研究方法不同而有所差异。DPN严重影响患者生活质量，造成巨大的社会经济负担。
目前针对DPN的治疗方法临床获益有限。药物干预主要集中在血糖控制上，然而血糖控制状态与DPN不良结局的相关性尚不清楚。血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环抗抑郁药、α2-δ钙通道配体、阿片类药物和局部镇痛药可以改善DPN症状，提高患者生活质量，但不能延缓疾病进展。α-硫辛酸、脊髓刺激、饮食干预和基于体育活动的生活方式干预可以部分改善DPN，但尚缺乏大规模对照研究的验证。
ALC——参与线粒体代谢的重要载体
L-肉碱是转运脂肪酸进入线粒体的重要载体。在细胞质中，L-肉碱接受酰基辅酶A（CoA）的酰基，酰基肉碱进入到线粒体；在线粒体中，酰基肉碱将酰基提供给游离的CoA作为氧化代谢的底物，L-肉碱被输出线粒体。目前已知高血糖与线粒体功能障碍有关。由于过量的血清脂肪酸而引起的非脂肪细胞脂毒性会导致酰基CoA不能完全氧化、过量的细胞酰基肉碱和胰岛素信号传导受损，但脂毒性与胰岛素抵抗（IR）之间的机制联系尚不清楚。相反，L-肉碱不足也会导致线粒体功能障碍，并增加T2DM并发症风险。荟萃分析显示，L-肉碱治疗可改善IR，降低空腹血糖和HbA1c。
ALC治疗DPN疗效的III期临床试验结果
ALC已被证明可以改善DPN，刺激神经再生，并提供神经保护。然而，由于既往不同研究中可能存在的方法学缺陷，结果显示ALC的疗效并不确定，因此需要设计合理的研究来进一步阐明ALC在DPN患者中的作用。
这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验包括2周的筛选期、2周的安慰剂观察期、24周的治疗期和2周的随访期。
研究纳入了年龄1870岁、降糖治疗≥3个月、HbA1c<9.0%的T2DM伴DPN患者，接受ALC（1,500mg/天，n=231）或安慰剂（n=227）24周，其间维持降糖治疗。采用改良的多伦多临床神经病变评分（mTCNS）评估DPN，该量表包括个体的症状（足部疼痛、麻木、刺痛、软弱无力、缺乏平衡、上肢症状）和临床感觉检查（针刺痛觉、温度觉、轻触觉、震动觉和位置觉等），分数越高，说明神经病变越严重。基于神经传导速度（NCV）和反应幅度（RA），采用电生理测量方法客观评价DPN，评估双侧尺神经、正中神经和腓总神经的运动神经传导和双侧尺神经、正中神经和腓肠神经的感觉神经传导。使用010数字疼痛评分量表（NRS）进行DPN相关疼痛评估，得分越高，疼痛程度越高。采用意向治疗分析（ITT）评估终点疗效。
治疗24周后，ALC组和安慰剂组的主要终点平均mTCNS评分分别为5.5±5.0和7.6±5.0（P<0.001，图1）；与安慰剂组（-4.7±5.2分，效应量=0.85）相比，ALC组（-6.9±5.3分，效应量=1.31）的mTCNS评分显著降低，ALC治疗效应量提高了0.65倍（图2）。
图1. ALC和安慰剂治疗24周的mTCNS变化
图2. 基于Cohen's d计算的ALC组和安慰剂组效应量
治疗24周后，ALC组的10个mTCNS子项与安慰剂组相比均有显著改善（P<0.05），仅mTCNS-足部疼痛评分无显著性差异（P=0.066，表1）。
表1. ALC组与安慰剂组mTCNS各子项评分变化
电生理测量结果未表明ALC对神经退行性变有明确的影响。在进行的18项NCV测试中，ALC组治疗24周后有6项较基线发生显著改变（P<0.05），显著改善主要在尺神经和正中神经；24项RA测试中，ALC组治疗24周有3项较基线有显著改善（P<0.05）。
ALC组患者对1500mg/每日剂量耐受良好，不良事件（AE）发生率为51.2%（安慰剂组48.2%，P=0.476），其中尿路感染（5.9%）和高脂血症（7.9%）最为常见。
小结
结果显示，ALC可显著改善T2DM伴DPN患者的mTCNS评分，治疗24周时相较于安慰剂效果提高65%。ALC可能通过影响其他机制而非直接参与疼痛调控机制发挥治疗作用。高脂血症、高血压、肥胖、衰老和高血糖等均是DPN发病诱因，在糖尿病患者中控制DPN的多种危险因素有利于延缓/阻滞糖尿病患者DPN的发生。现阶段缺乏单一有效的DPN治疗方法，该研究表明ALC联合抗糖尿病治疗24周可有效降低DPN相关症状的严重程度，补充ALC或许可以逐步改善DPN相关症状，进而提高患者生活质量。