《自然》：生酮饮食联合药物治疗，或成胰腺癌治疗新突破
《自然》：生酮饮食联合药物治疗，或成胰腺癌治疗新突破
胰腺癌，素来以高死亡率著称，被冠以“癌中之王”的称号。然而，近期一项发表在《自然》期刊上的研究为这种致命疾病带来了新的希望。来自加州大学旧金山分校的Davide Ruggero团队发现，通过联合使用生酮饮食和MNK抑制剂，可以有效抑制胰腺癌的生长。这一突破性发现不仅揭示了生酮饮食对胰腺癌无效的机制，更为癌症治疗开辟了新的途径。
研究背景：从禁食到生酮饮食
Ruggero团队最初的研究目标是探索禁食如何改变代谢方式以促进健康。他们发现，禁食24小时后，小鼠体内的真核翻译起始因子4E（eIF4E）的209位丝氨酸磷酸化水平显著增加，这种磷酸化后的eIF4E（P-eIF4E）处于激活状态。同时，eIF4E的唯一已知激酶MNK在禁食期间活性也增加。
进一步研究发现，禁食期间有615个转录本的翻译效率显著上调，这些基因主要参与脂质代谢，特别是酮体的产生。例如，酮体生成的限速酶Hmgcs2和肝脏脂质代谢/酮体生成的主调控因子PPARα等。
酮体生成排第一
机制揭秘：脂肪酸激活AMPK-MNK-eIF4E通路
研究团队注意到，禁食会增加血液中游离脂肪酸（如棕榈酸、油酸和亚油酸）的水平。这些脂肪酸不仅能作为能量来源，还能作为信号分子发挥作用。通过实验，他们发现这些脂肪酸确实能激活MNK-eIF4E通路，尤其是亚油酸。进一步研究表明，这些脂肪酸是通过与AMPK相互作用并激活AMPK，进而激活MNK-eIF4E通路。
生酮饮食与癌症治疗的新思路
考虑到生酮饮食也会增加酮体的产生，研究团队推测背后可能有类似的机制。实验结果证实，在生酮饮食条件下，小鼠肝脏中AMPK磷酸化水平和活性增加，P-eIF4E的水平也显著增加。这表明P-eIF4E同样调控着生酮饮食下的酮体产生。
这一发现启发了研究团队：如果能阻断上述通路，或许可以抑制依赖酮体供能的癌细胞。他们选择了两种胰腺癌细胞系进行实验，结果显示，单独使用生酮饮食或MNK抑制剂（eFT508）均不能抑制肿瘤生长，但两者联合使用则能显著抑制肿瘤生长。
生酮饮食（Keto）联合MNK抑制剂（eFT508），有显著抗癌效果
机制解析：癌细胞的致命破绽
研究揭示，生酮饮食会重塑癌细胞的翻译组，激活MNK-eIF4E通路，使癌细胞能够利用酮体供能。而MNK抑制剂（eFT508）恰好阻断了这一过程，使得癌细胞在生酮饮食条件下无法获得足够的能量供应。
未来展望
这项研究首次揭示了P-eIF4E在翻译调控中的作用，为胰腺癌的治疗提供了新的思路。值得注意的是，MNK抑制剂（eFT508）已处于临床研究阶段，且Ruggero团队2021年的研究还显示其具有治疗肥胖症的潜力。这一发现不仅为癌症治疗带来了新希望，也为代谢相关疾病的治疗提供了新的方向。