膜性肾病的诊断与治疗：Mayo Clinic专家最新研究成果
膜性肾病的诊断与治疗：Mayo Clinic专家最新研究成果
膜性肾病（MN）是一种常见的肾脏疾病，主要表现为大量蛋白尿。近期，来自Mayo Clinic的专家团队在《Nephrol Dial Transplant》杂志上发表了关于膜性肾病管理的最新研究成果。本文将为您详细介绍膜性肾病的发病机制、标准治疗方案以及最新的治疗进展。
膜性肾病（membranous nephropathy，MN）分为特发性膜性肾病（idiopathic MN, IMN）和继发性膜性肾病（secondary membranous MN, SMN），成人 MN 中 IMN 约占 75%，SMN 约占 MN 的 18%～20%。MN 大多起病隐匿，大量蛋白尿是主要临床特点，其诊断主要依赖于肾活检，若早期未及时诊断并给予针对性的治疗易发展为肾病综合征。30%～35% 的 MN 可自行缓解，30%～40% 在 5～15 年内发展为终末期肾病。
MN 的发生机制
MN 是一种免疫球蛋白（主要是 IgG4）和补体成分（主要为 C3）沉积在肾小球毛细血管壁上皮下导致基底膜弥漫性增厚的非炎性、免疫介导的肾脏病，是成人肾病综合征最常见的原因。
循环抗体与内源性足细胞抗原原位结合导致上皮下免疫复合物的形成，免疫复合物激活补体系统触发足细胞损伤。循环抗体也可直接改变靶抗原的功能，增加膜屏障通透性，导致蛋白尿。
MN 的靶抗原和自身抗体
既往认为 IMN 病因未明，近年来的研究表明 IMN 是一种器官特异性的自身免疫性肾病，位于足细胞的靶抗原被自身抗体识别，抗原抗体形成免疫复合物沉积于基底膜足细胞下，激活补体系统引起足细胞损伤脱落，导致基底膜通透性增加，进而出现大量蛋白尿。
现有研究表明，多种足细胞的靶抗原可能与 MN 的发病相关（表 1），其中，磷脂酶 A2 受体（PLA2R）和Ⅰ型血小板反应蛋白 7A 域（THSD7A）是主要的靶抗原——PLA2R 和 THSD7A 在原发性膜性肾病的靶抗原中占比分别为 70%～80% 和 1%～5%。根据靶抗原的检出情况，患者应接受与抗原相关的全身性疾病的临床评估。
图 2 不同抗原在 MN 患者中的大致检出率
MN 的标准治疗方案
支持治疗
IMN 合并蛋白尿的患者均应接受支持治疗，主要措施包括降压、减少尿蛋白、调节血脂、抗凝。
1）限制钠盐摄入、利尿，控制蛋白质摄入量，必要时输注白蛋白；
2）最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统抑制剂（ACEI/ARB 类药物）控制血压，减少蛋白尿，促进 MN 自发缓解；
3）对于 NS 合并高胆固醇血症的患者，给予他汀类药物治疗；
4）预防性抗凝治疗：主要适用于血清白蛋白＜25 g/L 并伴有其他血栓危险因素的患者。目前推荐的抗凝方案为华法林（INR 1.5～2.5）和低分子肝素（根据肾功能调整剂量）；新型口服抗凝药物在 MN 患者中应用的证据尚不充分。
免疫抑制治疗
最新 KDIGO 指南推荐，如 IMN 表现为肾病综合征并至少具备以下条件之一者，考虑糖皮质激素和免疫抑制剂治疗：
1）经过至少半年的降压和降蛋白尿观察期，尿蛋白排泄量＞4 g/d，并且维持在基线水平 50% 以上，无下降趋势；
2）肾病综合征相关疾病、致残或危及生命症状出现；
3）血清肌酐水平自开始诊断为肾病综合征之日起的 6 个月内，每年约增加 30%。
对于肾病综合征血清肌酐＞3.5 mg/dL，肾小球滤过率＞30 mL/min/1.73 m2，肾体积明显缩小或伴有严重的潜在威胁生命感染的患者，根据临床经验不建议采用免疫抑制疗法。
激素联合烷化剂
目前国外的循证医学证据表明，单用糖皮质激素对 IMN 治疗几乎无益，且患者发生感染、消化性溃疡和胃肠道紊乱等不良反应的概率较高，因此不推荐单独应用，需与其他免疫抑制剂联合使用。
烷化剂的免疫学效应包括：减少循环中的 T 细胞亚群、细胞因子和 B 细胞。KDIGO 指南推荐糖皮质激素和烷化剂（首选环磷酰胺，CYC）交替 6 个月作为 IMN 的首选治疗方案。该方案能明显提高患者缓解率并改善肾脏存活率，但是要密切关注环磷酰胺的毒副反应，药物剂量越大，毒副反应越大。
周期 CYC 给药（经典 Ponticelli 方案）：糖皮质激素和 CYC 按月交替给药。1、3、5 个月先静脉使用甲强龙（IV-MTP）1 g，持续 3 天，随后口服泼尼松 0.5 mg/kg/d，持续 28 d；2、4、6 个月口服 CYC 2 mg/kg/d，最大剂量 200 mg（eGFR 降低且年龄 >60 岁的患者可进一步减少剂量）。
国内学者提出改良 Ponticelli 方案：甲泼尼龙冲击治疗从 1 g/d 减量至 0.5 g/d，后口服泼尼松 0.5 mg/kg/d，连续 27 d，CTX 仍为 2、4、6 个月使用，但将 2 mg/kg/d 连续 30 d 改为 0.75 g/m2 冲击治疗 1 次/月，总疗程 6 个月。
钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）
CNI 通过抑制突触足蛋白降解和 TRPC6 表达来稳定足细胞的肌动蛋白细胞骨架，降低 PLA2R 水平，从而具有减少蛋白尿的作用。CNI 在疗效上未超过环磷酰胺，但副作用小，可长期服用。临床主要使用的 CNI 包括环孢素（CsA）、他克莫司（TAC）等。
环孢素以 3 ~ 5 mg/kg/d 的剂量分两次给药，目标谷浓度为 125 ~ 175 ng/mL。他克莫司以 0.05 ~ 0.1 mg/kg/d，目标谷剂量为 5 ~ 8 ng/mL。
对于部分缓解，尤其是 PLA2R 抗体阳性的患者，应再持续给药 12 ~ 24 个月。
在获得完全缓解的患者中（包括 PLA2R 抗体阳性患者的免疫学缓解），CNI 应在 3 ~ 6 个月内逐渐减量，同时监测复发情况。
CNI 的短期不良反应包括：感染、高血压、胃肠道不耐受、震颤和高脂血症风险增加，长期使用与肾毒性和恶性肿瘤风险相关。他克莫司的免疫抑制效力比环孢素高 10～100 倍，但其肾毒性及对血压、血脂和内皮功能的影响弱于环孢素。
环孢素在亚洲人群中的疗效优于 CTX，与 TAC 相当，不良反应轻微。但 MENTOR 试验发现：接受环孢素治疗的 IMN 患者的复发率较高，且对 PLA2R 抗体滴度的改善作用有限。因此，CsA 在 IMN 治疗中的应用似乎有一定的局限。
在现有的针对中国人群的临床研究中，TAC 联合激素同样能更有效、更迅速地诱导 IMN 缓解，且对表现为难治性肾病综合征的 IMN 患者同样有效。
KDIGO 指南推荐，符合免疫抑制剂治疗标准、不愿接受激素和烷化剂治疗方案或存在禁忌证的患者，可考虑 CNI 方案作为初始治疗，但 CNI 治疗的缓解率和复发率不能达到期待的效果仍然是目前存在的主要临床问题。此外，CNI 治疗时是否应联合激素需进一步验证。
B 细胞靶向药物 —— 利妥昔单抗
利妥昔单抗（Rituximab，RTX）是一种诱导 B 细胞凋亡的嵌合鼠/人单克隆抗体，通过清除 CD20+B 淋巴细胞、增加 Treg 细胞及亚群稳态、抑制致病抗体生成，保护足细胞发挥降低蛋白尿的作用。
RTX 在第 1 日、第 14 日以 1 g 剂量给药。一些专家倾向于每周给药 375 mg/m2，共 4 次。
PLA2R 抗体阳性患者应每 3 ~ 6 个月监测一次 PLA2R 抗体滴度和 CD20+ B 细胞计数，CD20+ B 细胞计数 >1/µL 且 PLA2R 抗体未持续下降或滴度增加的患者应重复一个疗程。
RTX 通常耐受性良好，少数患者出现轻度低血压、皮疹和支气管哮喘症状的输注反应，停止输液或使用激素对症治疗后一般预后良好。有个案报道 RTX 治疗后出现肝炎病毒再活化。因此，对于 IMN 患者合并潜伏结核感染或乙肝病毒使用 RTX 时应评估是否需预防性抗感染治疗。
一系列临床研究奠定了 RTX 在 IMN 治疗中的地位。2021 年的一项 meta 分析表明，利妥昔单抗对 IMN 的肾综缓解率为 67%。2021 年 KDIGO 指南推荐对于中度风险或高风险的 MN 患者应首选 RTX。但由于其价格昂贵，在中国的现有的医疗条件下，RTX 可能更适合作为 CTX/CNI 无效时的二线治疗方案。
根据 MN 进展风险分层的治疗推荐
MN 在支持治疗后的自发缓解率（完全+部分）约为 30%，抗 PLA2R 抗体阳性患者的自发缓解率较低。基于 IMN 临床病程及预后不同，以及免疫抑制剂治疗带来的不良反应，KDIGO 指南建议根据 IMN 疾病进展的风险分层（表 2）选择免疫抑制剂治疗方案。
初始风险分层为极高风险者如无禁忌证，推荐使用免疫抑制剂治疗；非高进展风险者仅用一般支持治疗观察 3～6 个月，之后根据临床和血清学参数的时间变化趋势将患者按高风险、中风险和低风险 3 个疾病进展风险分层 ——高风险者使用免疫抑制剂，中风险者评估后决定是否使用，低风险者一般不使用。
免疫抑制剂用药期间的监测
初次治疗后，应每 3 ~ 6 个月定期监测蛋白尿、PLA2R 抗体、肾功能、全血细胞计数（尤其是使用 CYC 时），接受 RTX 治疗的患者还需测定CD20+B 细胞计数。
在 PLA2R 抗体阳性的患者中，治疗应旨在实现免疫学缓解，即抗 PLA2R 抗体阴性（ELISA 法：<2 RU/mL，IFT 法：<14 RU/mL）。
根据免疫抑制治疗方案，使用 RTX 和 CYC 的患者进入完全临床缓解（蛋白尿 <300 mg/d）和/或免疫学缓解（PLA2R 抗体阴性）应停药，使用 CNI 的患者在 3 ~ 6 个月内停药，同时监测复发情况。
如果患者达到部分缓解（蛋白尿 <3500 mg/d），PLA2R 滴度呈下降趋势，则应继续免疫抑制治疗，因为蛋白尿的改善往往滞后于免疫学缓解，可能需要长达 24 ~ 37 个月才能完全缓解。
如果治疗 6 个月，患者 PLA2R 抗体滴度增加或无明显变化（使用 RTX 者 CD20+B 细胞计数 >1/µL），KDIGO 建议改变免疫抑制方案：初始治疗采用非 RTX 方案者改用 RTX；初始治疗使用 RTX 者可追加 1 个疗程,或在 RTX 单药治疗基础上增加其他免疫抑制剂。
难治性 MN 治疗——新型生物制剂
治疗抵抗的 pMN 又称难治性 pMN，是指：
1）患者确诊时抗 PLA2R 抗体阳性，经足量足疗程的一线免疫抑制治疗后，抗 PLA2R 抗体持续高滴度阳性或无变化；
2）患者抗 PLA2R 抗体持续阴性，经一线免疫抑制治疗 6 个月以上仍持续表现为肾病综合征。
临床研究显示 20%～40% 的难治性 pMN 对 RTX 治疗反应欠佳。目前对于 RTX 抵抗，特别是同时存在多种免疫抑制剂治疗抵抗的难治性 pMN 的治疗仍然存在困难。近年来，一些研究表明新型生物制剂可能对上述患者有效，但临床使用经验有限，最佳剂量、远期临床疗效及安全性问题有待确认：
人源性抗 CD20 单克隆抗体：代表药物为奥法木单抗、奥妥珠单抗和贝利木单抗；
抗 CD38 单克隆抗体：代表药物为达雷妥尤单抗和艾萨妥昔单抗；
激素联合蛋白酶体抑制剂：具有代表性的方案为激素联合硼替佐米/卡非佐米；
补体抑制剂：补体及其调节蛋白在 IMN 中的作用是目前的研究热点，包括口服制剂、重组蛋白、小分子、新型单克隆抗体、小干扰 RNA 制剂以及上调天然补体抑制剂。
全文小结
在 IMN 治疗中，如何评估疾病风险以及准确选择药物成为提高临床疗效最为重要的研究目标。
目前，传统的激素+CTX 和 CNI 类药物地位仍然稳固，RTX 的优势日益凸显。KDIGO 指南对高风险及极高风险的 IMN 患者，特别是经过其他免疫抑制剂治疗后未缓解或者缓解后复发的难治性患者，推荐应用 RTX 治疗。多靶点治疗及新型免疫治疗药物的不断研发也将为 IMN 患者制定个体化的治疗方案提供更多选择。
最后，总结了基于疾病进展风险的 MN 分层管理策略（图 3）供各位参考。
图 3 基于 MN 进展风险的分层管理策略
本文原文来自搜狐健康