PDE4的作用机制及相关抑制剂研究进展

PDE4的作用机制及相关抑制剂研究进展

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特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，不仅给患者的生活质量和身心健康带来严重挑战，而且随着现代生活压力的加剧，其发病率也呈现出逐年上升的趋势。近年来，科研人员对AD发病机制的深入研究，推动了该疾病治疗领域的显著进步。本文将为您详细解读PDE4的作用机制及相关抑制剂的研究进展。

特应性皮炎，作为一种普遍且棘手的慢性炎症性皮肤病，不仅给患者的生活质量和身心健康带来了严重挑战，而且随着现代生活压力的加剧，其在我国的发病率也呈现出逐年上升的趋势。在治疗AD方面，PDE4抑制剂展现出了显著的效果，因此，许多制药公司都将PDE4视为治疗慢性炎症相关疾病的关键靶点。AmBeed持续跟踪PDE4靶点相关研究动向，本篇为读者就作用机制与抑制剂做一个综合性的解读。

特异性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）是一种慢性、瘙痒性、炎症性皮肤病。AD患者每天都被迫进入瘙痒-搔抓-更痒的恶性循环，进而损害皮肤屏障功能，加剧炎症发生，严重影响患者的身心健康和生活质量。流行病研究显示[1]，全球AD患者近2.3亿，儿童AD的全球发病率为20%，成人为3%。

特异性皮炎发病机制

AD是T辅助细胞2（T-helper 2，Th2）介导的炎症性疾病，免疫失衡在其发病机制中占据重要地位。在急性期和慢性期皮损中，Th2型细胞因子IL-4和IL-13水平显著升高，从而破坏表皮屏障功能，使人体更易暴露于过敏原和微生物致病源，进而诱导Th2极化；另外，Th17相关分子表达上调，在AD发病过程中也发挥作用。此外，在AD慢性期皮损中，Th22上调，Th22型细胞因子IL-22被认为是表皮增生的主要介质（图1）。

图1：特异性皮炎的发病机制[2]

目前，美国FDA共批准三类AD治疗药物，包括糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂和磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE4）抑制剂。虽然糖皮质激素是AD治疗的一线药物，但其不良反应使其应用受到限制。钙调磷酸酶抑制剂是一种非激素类AD治疗药物，目前主要使用的是吡美莫司和他克莫司，但是2006年FDA提出了其可能增加皮肤淋巴瘤和非黑素瘤皮肤癌风险。由于临床对安全外用的非激素类AD治疗药物具有强烈需求，近年来以PDE4抑制剂为首的研究受到广泛关注。2016年，FDA批准PDE4抑制剂克立硼罗（Crisaborole）用于治疗AD，这为AD提供了良好安全的长期替代疗法。

PDE家族

PDE是唯一降解细胞内环状腺苷单磷酸（cAMP）和环状鸟苷单磷酸（cGMP）等第二信使的酶，包含11个家族成员（PDE1~PDE11）。其中，PDE4专一性水解cAMP。PDE4包含4种亚型（PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D），20多种同工型。PDE4同工酶均有独特的N端区域，由N端靶向结构域（TD）组成，还包含上游保守区1和2（UCR1和UCR2）。UCR1、UCR2和催化域通过连接子区1和2（LR1和LR2）相互连接（图2）。

图2：PDE4亚型的结构域[3]

PDE4抑制剂作用机制

PDE表达正常的情况下，cAMP和cGMP激活关键细胞效应物如蛋白激酶A（protein kinase A，PKA），随后磷酸化抑制多种转录因子的活性，包括活化B淋巴细胞的核因子κ-轻链增强子（nuclear factor kappa light-chain-enhancer ofactivated B cells，NFκB）和T淋巴细胞的核因子（nuclear factor of activated T-cells，NFAT）等。这些因子控制炎症递质如IL-2、IL-4、IL-6、IL-31和TNF-α的表达，继而调控炎症反应。AD患者体内炎症细胞中PDE4水平明显增加。PDE4抑制剂选择性抑制PDE4，升高cAMP水平，从而激活PKA，抑制NFκB和NFAT信号通路，减少下游细胞因子和趋化因子的释放，进而抑制炎症反应（图3）。

图3：PDE4抑制剂治疗特异性皮炎的作用机制[4]

PDE4小分子抑制剂

PDE4是各种炎症性疾病的靶标，除AD外，还包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病和类风湿性关节炎等疾病。目前，具有AD适应症的临床或上市PDE4小分子抑制剂共有11种（表1）。其中上市药物有3种，分别为克立硼罗（Crisaborole）、阿普斯特（Apremilast）、罗氟司特（Roflumilast），在这三种药物中，只有克立硼罗的上市批准适应症为AD。此外，处于三期临床中的药物有2种，分别为Hemay-005和Difamilast；处于二期临床中的药物有6种，分别为East Indian sandalwood oil、PF-07038124、HPP-737、LEO-29102、TA-7906、Lotamilast。

表1：适应症为特应性皮炎的PDE4小分子抑制剂（数据来源：药渡）

近年来，科研人员对特应性皮炎（AD）发病机制的深入研究，已经推动了该疾病治疗领域的显著进步。我们有理由相信，随着时间的推移，将有更多通过临床试验验证的药物成功推向市场，为AD患者带来福音。

参考文献:
1.Nutten, S. Atopic dermatitis: global epidemiology and risk factors. AnnNutr Metab. 2015; 66(1): 8-16.
2.Langan, S. M., et al. Atopic dermatitis. Lancet. 2020; 396(10247): 345-360.
3.Fertig, B. A., et al. PDE4-Mediated cAMP Signalling. J Cardiovasc DevDis. 2018; 5(1): 8.
4.Zebda, R., et al. Phosphodiesterase 4 inhibitors. J Am Acad Dermatol.2018; 78(3): 43-52.