生长激素，不止生长
生长激素，不止生长
生长激素（GH）是人体内重要的内分泌激素之一，其作用远不止促进生长发育。从1912年首次提出GH概念至今，人类对GH的研究已逾百年。随着科技的发展，GH制剂不断更新换代，从第一代垂体源性GH到第五代大肠杆菌分泌表达rhGH，其生物活性不断提高，免疫原性不断降低。本文将详细探讨GH的广泛生理作用及其在临床中的应用前景。
GH拥有广泛的生理学效应
GH由脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌，是个体生长发育过程中最重要的内分泌激素之一，其绝大多数的生理学作用都是通过生长激素-胰岛素样生长因子（GH-IGF）轴所实现的。下丘脑垂体在生长激素释放激素（GHRH）的作用下释放GH，GH与肝脏或其他组织器官上生长激素受体（GHR）结合，随后表达胰岛素样生长因子（IGFs）、胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP3）和酸不稳定亚基（ALS），三者结合组成的三元络合物进入到血管并转移至各个靶器官，再由蛋白酶降解去除IGFBP3和ALS，释放出IGFs实现生长激素的生物学作用（图1）。
图1 人生长激素的作用机制
GH之所以被称为“生长”激素，是因为其在促进人体生长发育方面发挥了重要的作用。GH可通过促进软骨细胞的分裂与增殖，直接影响骨骼的生长、变宽并引起线性生长加速。在儿童期，GH的分泌峰值对应于骨骼快速生长的阶段，而青春期GH的进一步增加则促进了最终的身高增长。此外，GH还通过增加IGF-1的分泌，间接促进身体各部分的生长发育。IGF-1是GH的主要效应介质，它通过刺激DNA合成、蛋白质合成以及细胞增殖，发挥促进生长的作用。与此同时，GH还可诱导维生素D活化，与性激素和促钙化激素产生协同作用，促进骨骼对钙质的吸收。
但值得注意的是，GH的作用远不止于此。自胚胎发育到成年期间，GH还可在心、肺、肾、肌肉等多个组织器官中均发挥重要作用。在调控物质代谢方面，GH具有明显的促脂解作用，能够通过增加脂肪细胞内的激素敏感性脂肪酶（HSL）活性，促进脂肪分解，从而减少体脂储存。此外，GH还能够通过增加蛋白质合成来促进肌肉的生长和修复。研究表明，GH能够提高氨基酸的摄取和蛋白质的合成速率，尤其是在肌肉组织中。此外，GH还通过减少葡萄糖的摄取和利用，增加血糖水平，并促进胰岛素分泌以调节血糖。这些发现均显示了GH在能量平衡和体组成中的核心作用。
在功能调节与免疫系统方面，GH的作用同样不容忽视。研究发现，GH能够促进胸腺的发育和T细胞的成熟，从而增强机体的免疫防御能力。此外，GH还通过调节细胞因子的分泌，影响免疫细胞的功能。
GH水平降低带来诸多影响
GH作为人体内重要的激素之一，人体一旦出现GH缺乏，便可引起严重的后果。其最重要的后果之一便是可引起生长停滞，无法维持正常的生长和代谢，导致儿童身材矮小的出现，进一步引起心理压力和不良情绪，严重影响患儿未来的社会竞争和工作生活。
在另一方面，生长激素还在心、肺、脂肪等组织器官中发挥重要作用，且生长激素的分泌水平也会在人体成年后随着年龄的增长逐渐下降。因此对于成人来说，GH的缺乏则不会体现在生长发育方面，而会对骨骼健康和心血管系统产生深远的影响。
GH通过直接作用于骨骼中的成骨细胞，促进其增殖和分化，增加骨基质的形成。此外，GH还能通过促进IGF-1的分泌，间接增强骨骼的矿物质沉积。既往研究也发现，AGHD患者存在骨量减少、骨密度下降，骨折的风险也会增加。因此，GH在预防和治疗骨质疏松方面具有潜在的使用价值。
GH与心血管健康之间的关系日益受到关注。GH不足与多种心血管风险因素密切相关，包括腹部肥胖、胰岛素抵抗、高血压以及不良的血脂谱等。研究显示，AGHD患者存在脂代谢紊乱，包括血脂谱异常和脂肪向心性分布，表现为内脏脂肪增多，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高，还可表现为骨骼肌和瘦体重减少，容易发生胰岛素抵抗，并可表现出颈动脉和股动脉粥样硬化数量增多、颈动脉内膜中层厚度增加、颈动脉硬度增加、主动脉扩张性降低、左心室质量减少、射血分数下降以及左心室舒张期充盈异常等，这些脂代谢紊乱和胰岛素抵抗以及斑块等表现，均是引起心脑血管疾病发生和死亡的重要因素。既往的流行病学研究也显示，垂体功能不全使得主要心血管疾病死亡风险显著增加，尤其是导致脑血管疾病死亡风险显著增加。
图2 垂体功能不全患者心/脑血管死亡风险
rhGH可为AGHD患者带来诸多获益
rhGH与人体内源性生长激素具有同等作用。既往，rhGH主要用于儿童生长发育障碍的治疗，随着对GHD了解的逐渐深入，rhGH在成年人的治疗应用也越来越受到关注。AGHD是一种常见但常被忽视的内分泌疾病，在大众的认知中也常常被低估，患者可表现为瘦体重减少、脂肪量增加、血脂异常、心脏功能障碍、早期动脉粥样硬化、肌肉力量和运动能力降低、骨密度降低、胰岛素抵抗和生活质量受损等。对于出现GH缺乏的患者，外源性补充GH十分必要。目前，rhGH替代治疗已成为AGHD患者的重要治疗手段，并为患者带来诸多益处。
研究发现GH可增加增强脂解作用，显著降低皮下及内脏脂肪组织含量。此外，肌肉合成的增加也可增强患者体力，改善运动能力，还可增加瘦体重，使得肌肉质量和握力恢复。
rhGH替代治疗在提高AGHD患者的骨密度方面表现出色。rhGH可促进骨重塑机制，改善骨骼质量，增加骨密度。研究显示，rhGH治疗1824个月后，可使患者骨密度可增加4%10%，在联合双膦酸盐治疗时可还降低骨折风险。
rhGH治疗可改善AGHD患者多种心血管功能及代谢指标（包括内皮功能、炎症性心血管生物标志物、脂蛋白代谢、颈动脉内膜中层厚度和心肌功能等）。研究显示，rhGH替代治疗可使心肌梗死风险比下降80.71%，脑血管事件风险比下降28.8%（图3）。此外，rhGH治疗还能改善血脂水平、促炎细胞因子、左心室质量、心室间隔、舒张功能和每搏输出量指数等。
图3 GH治疗对心血管疾病风险的改善作用
GH替代治疗不仅在生理层面上产生显著效果，还对患者的心理和情感状态产生积极影响，改善患者情绪和精神状况，增强自信心。研究显示，患者在接受rhGH治疗后首年，即可表现出记忆力与专注力、紧张、社交孤立感等指标均获得改善，治疗7年后生活治疗评分与基线相比显著改善了36.25%。
rhGH前进的脚步永不停歇
随着对生长激素功能的深入了解，GH在医学领域的应用前景愈发广阔，在临床多种疾病中得到了广泛应用。随后长效rhGH的出现也显著减少了用药注射频率，提高了患者的用药依从性，药物的免疫原性也得到了进一步降低，并更好地模拟了人体GH的脉冲式分泌模式。既往研究显示，长效rhGH的生物学效应优于短效rhGH，血清GH浓度持续时间更长。后续临床研究也发现，长效rhGH的应用可显著改善儿童GHD、特发性身材矮小以及Turner综合征患者的身高水平及年生长速率，且安全、耐受性良好。基于此，长效rhGH已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗GHD所致儿童生长缓慢、特发性身材矮小以及Turner综合征所致生长障碍患者的治疗。长效rhGH的出现极大地改善了患者的用药依从性，减轻了患儿以及家长的负担，也减轻了心理和社会压力，减少因治疗所带来的社交限制，为患者生活质量的改善提供了更优的获益。
未来，需要进一步开展相关研究，扩展长效rhGH的相关适应症并推进其早日进入医保，并深入探索不同患者的个性化诊疗方案，进一步揭示GH在其他多个疾病领域的潜在作用。在实际临床工作中，医生也需对患者及家长进行培训教育，正确认识相关疾病，尽早接受rhGH的有效治疗。此外，随着生物技术的发展，rhGH治疗的安全性和有效性也将进一步提高。基于这些进展，GH不仅将继续在治疗儿童和成人的生长障碍中发挥重要作用，还可能成为一系列代谢和慢性疾病治疗的重要工具。
总之，生长激素不仅仅是促进生长的激素，它在调节人体多种生理功能、维护健康状态中发挥着关键作用。无论是在预防骨质疏松、降低心血管疾病风险，还是在改善成年人生长激素缺乏症患者的生活质量方面，GH的应用前景均极其广阔。未来，随着更多临床研究的开展和新技术的应用，GH在医学领域的应用将更加深入，为人类健康带来更多福祉。