癌症纳米医学新突破：调节氧化还原代谢增强癌症治疗效果
癌症纳米医学新突破：调节氧化还原代谢增强癌症治疗效果
癌症治疗正在经历一场由纳米技术推动的革命。科学家们发现，通过纳米材料调节肿瘤细胞的氧化还原代谢，可以为癌症治疗带来突破性进展。本文综述了纳米材料在调节肿瘤细胞氧化还原代谢以增强癌症治疗效果方面的最新进展，讨论了通过纳米技术调节氧化还原代谢物水平、酶活性和信号通路的策略，强调了纳米材料在提高治疗精准度和效果方面的优势。
图1 纳米材料调节氧化还原代谢以增强癌症治疗的多种策略
在与癌症的斗争中，科学家们发现了一种全新的策略——利用纳米材料调节肿瘤细胞的氧化还原代谢，为癌症治疗带来了革命性的突破！这些策略集中于调节与氧化还原代谢相关的代谢物水平，例如活性氧(ROS)、谷胱甘肽(GSH)、一氧化氮(RNS)和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)等，以及影响相关酶活性和氧化还原敏感的信号通路。通过这些精确的调节手段，可以实现对肿瘤细胞命运的调控，为癌症治疗提供新的机会。
图2 癌症细胞代谢过程中主要的活性氧(ROS)和抗氧化防御系统
图中展示了ROS在细胞内的生成途径，包括线粒体电子传递链(ETC)、NADPH氧化酶(NOXs)、黄嘌呤氧化酶(XOs)、细胞色素P450(CYP450)等酶促反应，以及非酶促反应，如由活性金属离子介导的氧化还原反应。特别指出，线粒体ETC和NOXs是细胞内ROS的主要来源。上图还阐明了ROS如何通过超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、过氧化还原蛋白(PRDX)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)等抗氧化酶被清除，以及谷胱甘肽(GSH)等非酶促抗氧化剂的作用。
图3 葡萄糖和谷氨酰胺在癌细胞中的氧化还原相关代谢和生物合成命运
图中详细描述了葡萄糖通过糖酵解、磷酸戊糖途径（PPP）、丝氨酸合成途径（SSP）以及三羧酸循环（TCA）等代谢途径的转化过程，这些过程中产生的NAD(P)H为细胞提供了还原力，同时维持了氧化还原平衡。此外，谷氨酰胺不仅是能量来源，还提供了碳和氮的骨架，通过谷氨酰胺酶（GLS）和谷氨酸脱氢酶（GLUD）等关键酶的作用，谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸（α-KG），进一步参与TCA循环，支持细胞的生物合成需求和抗氧化反应。
图4 细胞氧化还原状态如何通过多种机制影响癌症进展
ROS在适度水平时作为信号分子，通过调节与肿瘤细胞生长、存活、血管生成和转移相关的多种信号通路，促进肿瘤的发生和发展。当ROS水平超过一定阈值时，可能会触发细胞衰老、细胞周期停滞，甚至诱导细胞死亡，例如通过凋亡、坏死和铁死亡等途径。此外，上图还强调了肿瘤细胞如何通过自我调节机制，如核因子E2相关因子2（NRF2）和低氧诱导因子1（HIF-1）等转录因子，感应和调节细胞的氧化还原状态，以维持轻度氧化环境，从而在避免氧化损伤的同时促进信号传导。
图5 光动力学疗法（PDT）的作用机制，以及通过纳米材料增强PDT效果的三个主要因素和相应的策略
PDT通过特定波长的光激发非毒性光敏剂（PSs），使其与周围基质发生电子转移，形成细胞毒性自由基（I型机制）或将能量转移给分子氧产生细胞毒性单线态氧（II型机制）。
图6 多种策略将氧气转化为ROS以调节深层肿瘤中的氧化还原代谢
这些策略包括声动力疗法（SDT）、微波动力疗法（MDT）和放射动力疗法（RDT），它们利用超声（US）、微波（MW）和辐射等外部能量源激活纳米材料以产生ROS。与依赖外部光源的光动力疗法不同，SDT能够通过超声激活纳米材料在深层组织中产生ROS，而MDT则利用微波能量产生热量来激活纳米材料。RDT作为一种新兴的疗法，利用X射线作为能量源，通过纳米材料将X射线能量转换为光能，进而激活光敏剂产生ROS。此外，上图还展示了利用内部光源或内源性刺激（如酸性pH）激活的纳米材料，它们可以在没有外部激发的情况下产生ROS，从而避免了外部光源的穿透深度和组织损伤限制。这些策略包括利用自发光、切连科夫辐射（CR）、生物发光和化学发光（CL）等内部光源激发光敏剂产生ROS。
图7 Fe@Fe3O4–Cu2O纳米异质结构在肿瘤治疗中的应用
这种结构通过触发Fenton类反应，持续产生高毒性的羟基自由基，有效调节肿瘤细胞内的氧化还原平衡。Fe0核心和Cu2O壳层的协同作用实现了ROS的持续释放，为癌症治疗提供了一种新颖的纳米材料策略。
图8 GSH生物合成过程及抑制策略
上图实验通过抑制GCL（γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶）和GSS（谷胱甘肽合成酶）活性，以及调节相关代谢途径来降低癌细胞内GSH水平，增强氧化应激，从而提高癌症治疗效果。
图9 NADPH代谢及其生物学功能的概览
上图展示了通过调节NADPH水平影响GSH代谢的策略，包括使用小分子药物DC50抑制ATP产生，减少NADPH和GSH水平，以及Fe3O4-HSA@Lapa纳米复合物在增强化学动力学治疗中的制备过程和作用机制。
图10 通过激活NADPH氧化酶（NOX）和抑制抗氧化酶来调节细胞内氧化代谢的策略
该平台在肿瘤微环境中响应性释放DOX和Cu2+，激活NOX产生活性氧，同时Cu2+与GSH反应生成Cu+，触发芬顿反应产生羟基自由基，实现与化疗的协同效应。
图11 NRF2信号通路的氧化还原调控
NRF2/KEAP1复合物在氧化应激下解离，NRF2入核激活抗氧化基因表达，以及通过siRNA、CRISPR/Cas9系统和小分子抑制剂等多种策略抑制NRF2途径，增强肿瘤对氧化应激的敏感性，提升治疗效果。
图12 HIF-1α信号通路的氧化还原调控及其在癌症治疗中的作用
上图描述了在缺氧条件下HIF-1α的稳定、积累以及入核，随后激活与肿瘤生存和进展相关的目标基因。同时展示了通过纳米平台调节HIF途径，如通过Cu2-xSe/ZIF-8@Era-PEG-FA纳米反应器增强铁死亡治疗和免疫治疗，通过产生氧气和消耗GSH来打破氧化还原平衡，抑制HIF-1α表达，从而提高治疗效果。
【全文总结】
本文综述了纳米材料在调节肿瘤细胞氧化还原代谢以增强癌症治疗效果方面的最新进展。文章讨论了通过纳米技术调节氧化还原代谢物水平、酶活性和信号通路的策略，强调了纳米材料在提高治疗精准度和效果方面的优势。同时，探讨了调节NRF2、HIF和PI3K-AKT-mTOR等关键信号通路的方法，以及这些策略如何通过干扰肿瘤细胞的氧化还原平衡来选择性地杀死癌细胞。
原文链接：
https://doi.org/10.1039/D4CS00404C
来源：BioMed科技