重磅：科学家发现增强成瘾类药物厌恶感的神经环路机制
重磅：科学家发现增强成瘾类药物厌恶感的神经环路机制
阿片类药物的滥用已成为全球性公共卫生问题，其导致的药物相关死亡人数持续攀升。2018年，美国因药物滥用导致的死亡人数超过6.7万，其中阿片类药物滥用致死人数接近4.7万，占药物滥用致死人数的近70%。阿片类药物通过刺激腹侧被盖区（VTA）多巴胺能神经元的μ-阿片受体（μORs），增强中脑边缘多巴胺传递，从而强化药物相关的奖赏作用。然而，阿片类药物在成瘾剂量下也可能引发厌恶反应，这种厌恶反应对于防止药物滥用具有重要作用。
研究背景与发现
2024年6月7日，西奈山伊坎医学院神经科学系的Paul J. Kenny团队在Science发表题为“A master regulator of opioid reward in the ventral prefrontal cortex”的研究论文。研究团队在前额叶皮质区域发现背脚核（dorsal peduncular nucleus, DPn）高度响应阿片类药物羟考酮，并鉴定出特异性分布在DPn的谷氨酸能神经元，编码阿片类药物的厌恶反应。
研究方法与结果
DPn脑区的阿片类药物响应神经元编码厌恶状态
研究团队通过羟考酮建立条件位置偏好模型，结合透明脑技术（iDISCO+）和cfos全脑荧光成像，发现腹侧前额叶皮层的DPn脑区对羟考酮高度响应，且在药物成瘾中尚未有相关报道。使用TRAP2小鼠结合光遗传学激活DPn脑区羟考酮响应神经元，发现激活DPn脑区羟考酮响应神经元会产生条件位置厌恶，注射羟考酮后激活DPn脑区神经元则取消条件位置厌恶，提示阿片类药物可抑制DPn脑区阿片响应神经元编码的厌恶状态。
使用透明脑技术结合MAP-seq技术对DPn投射的神经环路进行分析，发现VTA和PBn是衍生条形码最富集的区域，通过主成分分析对条形码进行分布和聚类，发现VTA和PBn空间中聚在一类，并且羟考酮处理后PBn条形码密度显著降低，提示羟考酮导致DPn-PBn的投射发生重塑。
图1、DPn脑区分布的阿片类药物响应神经元
特异性表达在DPn的谷氨酸能神经元高表达μORs
通过基于荧光原位杂交的空间转录组学来分析前额皮层神经元类型，发现5类不同亚型的GABA能神经元在前额皮层分布没有选择性，而谷氨酸能神经元的3类和4类亚型特异性分布在DPn脑区，3类和4类谷氨酸能神经元富集表达Slc17a6转录本（编码囊泡谷氨酸转运体2，vGlut2）。
通过单核细胞转录组技术对DPn脑区神经元的细胞转录组特征进行分析，在谷氨酸能神经元的第7类亚型表达vglut2，并且该类神经元中也高表达μORs。光遗传学激活DPn投射导PBn的vglut2阳性神经元产生明显的条件位置厌恶，而使用羟考酮则阻断条件位置厌恶。
图2、富集表达vglut2的谷氨酸能神经元分布在DPn
DPn 神经元调节阿片类药物的厌恶反应
在DPn脑区特异性敲除μOR，研究μOR信号在调节羟考酮介导的行为反应中的作用。发现正常小鼠注射羟考酮后形成条件位置偏爱，而DPn脑区特异性敲除μOR后注射羟考酮则介导条件位置厌恶，说明抑制DPn脑区μOR信号增强阿片类药物的厌恶反应。
最后对DPn在阿片类药物戒断中的作用进行研究。羟考酮成瘾模型通过注射纳洛酮诱发戒断反应，发现纳洛酮降低对照小鼠的自发活动，并增加躯体戒断症状。而DPn脑区特异性敲除μOR后小鼠显示出更强的戒断症状，提示抑制DPn脑区μOR信号加剧阿片类药物的戒断反应。
图3、DPn 神经元调节阿片类药物的厌恶反应
研究意义
本文发现在DPn脑区特异性表达有一类调节阿片类药物厌恶反应的谷氨酸能神经元，该类神经元高表达μOR，通过投射导PBn脑区介导对阿片类药物的厌恶反应。这一发现为理解阿片类药物成瘾机制提供了新的视角，并可能为开发新的治疗策略提供线索。
本文原文来自Science期刊