秋水仙碱药物特点及中毒表现、机制、治疗

秋水仙碱药物特点及中毒表现、机制、治疗

秋水仙碱是一种从百合科植物秋水仙和嘉兰提取的中性亲脂性三环类生物碱，临床可用于治疗痛风等疾病。但因其毒性较大，临床应用受到一定限制。本文将详细介绍秋水仙碱的药物特点、中毒表现、机制及治疗方案。

秋水仙碱是一种从百合科植物秋水仙和嘉兰提取的中性亲脂性三环类生物碱。临床可用于治疗痛风等疾病，但因毒性，临床应用受到一定限制。

致死性秋水仙碱中毒（fatal colchicine poisoning，FCP）：可引起全身多个器官及系统的损害，严重者甚至导致死亡。FCP患者临床表现重，早期表现缺乏特异性，中毒后无特效解毒药物。

药代动力学特点

口服后在空肠、回肠吸收，因肝脏代谢的首关效应，其生物利用度为 25%-50%，30min-2h达到血药浓度高峰，因肝肠循环约在口服药物6h出现第二个血药浓度高峰。在循环中血浆蛋白结合率低，约为10%-34%，在组织中广泛分布。服用治疗剂量的秋水仙碱在体内的半衰期为4.4-16h，中毒剂量秋水仙碱的体内半衰期为11-32h。

秋水仙碱主要在肝脏代谢，一部分主要是通过乙酰化和去甲基化的方式将秋水仙碱转变为细胞色素P450的CYP3A4亚型来进行消除的；另一部分通过胆汁进行排泄，大部分会被胃肠道重新吸收，并经肠-肝循环后重新返回到肝脏代谢，使秋水仙碱在消化系统中反复吸收，从而不断加剧肝脏及全身各器官组织的损伤。

中毒剂量界定

秋水仙碱中毒为剂量依赖性，其治疗剂量和中毒剂量存在重叠现象。

摄入剂量少于0.5 mg/kg时，一般仅引起胃肠道反应，对于其他器官或系统不会造成明显的中毒反应；

摄入剂量为0.5～0.8 mg/kg时，则易出现严重毒性反应；

摄入剂量超过 0.8 mg/kg时，发生致死性损害的概率明显增加。

然而该剂量界值并不是绝对的，有文献报道即使秋水仙碱服用剂量低于 0.5 mg/kg，也可能会造成致命后果。

中毒机制

1.主要通过与微管蛋白结合，阻止微管的组装和聚合，从而发挥其作用；

2.有抑制有丝分裂的特性，可对正常组织细胞产生毒性作用，导致细胞纺锤体破坏、有丝分裂停止、细胞死亡和主细胞功能受损；

3.对不具备快速细胞更新的组织及器官会导致损伤，如导致心肌细胞传导和收缩功能障碍造成心律失常和心力衰竭；

4.干预前列腺素的产生，改变环氧合酶（cyclooxygenases，COX-1、COX-2）的活性；

5.可导致激素和神经递质的分泌功能障碍，抑制组胺释放和胰岛素的分泌及中枢呼吸系统；

6.刺激中枢血管舒缩系统诱导高血压，增加拟交感神经对药物的反应，最终导致多器官衰竭等。

中毒表现

表现分为三阶段：

第一阶段（胃肠道期）：在口服秋水仙碱0-24h内出现，通常以消化道反应为主，可以出现炎症指标升高、酸碱平衡紊乱等。

第二阶段（多脏器损伤期）：在摄入秋水仙碱后2-7d，特征表现为多器官功能障碍为主的威胁患者生命的严重症状。一般在摄入秋水仙碱48h内死亡，死因多为呼吸衰竭、顽固性休克、心律失常或心搏骤停。

第三阶段（恢复期）：在摄入秋水仙碱后7-21d，主要表现为器官功能恢复、骨髓造血功能恢复、白细胞计数反弹性回升、脱发、症状消失等，或器官功能恶化、死亡。

多系统表现：无特异性

1.消化系统：最先出现，大部分在摄入大剂量秋水仙碱后10-24h内会以急性胃肠炎起病，如呕吐、腹泻等消化道症状，早期系统的治疗如洗胃、导泻等可明显缓解消化系统症状。FCP患者会迅速发生肝脏功能损害，出现黄疸等，如不能及时处理则会演变为肝衰竭，尤其是对于已有肝功能异常的患者，病情会进展得更加迅速、严重。

2.泌尿系统：容易出现泌尿系统损害，从而出现血尿、少尿甚至无尿等症状，直至发生肾衰竭。

3.血液系统：导致血液系统异常，主要表现为骨髓抑制、全血细胞减少及再生障碍性贫血等。

4.心血管系统：对心肌有直接的毒性作用，可出现急性冠脉综合征、中毒性心肌炎及多种心律失常等，严重者甚至出现致死性心律失常和循环衰竭等；多于72h内死于致死性心律失常及循环衰竭。

5.呼吸系统：早期呼吸系统症状并不明显，急性肺损伤常发生在秋水仙碱中毒的中晚期，可出现急性呼吸窘迫和低氧血症。秋水仙碱可影响骨骼肌肉系统，导致呼吸肌无力，从而引起呼吸功能障碍。

6.电解质及酸碱平衡紊乱：较常见，出现代谢性酸中毒、低钾血症等，一般经过补液等治疗后可缓解。

7.神经系统：大量摄入可能导致肢体感觉运动异常、神经传导障碍、精神状态改变、渗透性脱髓鞘综合征等一系列神经系统症状。

8.骨骼肌肉系统：表现为各类肌病及横纹肌溶解。临床上秋水仙碱诱导肌病的症状特点多为近端肌肉无力，远端反射障碍和轻微的感觉改变及血清肌酸激酶水平升高，甚至可以引起肌强直、呼吸肌无力等表现。

9.皮肤：主要表现为脱发。可通过干扰头发基质内的细胞增殖而产生暂时性弥漫性脱发。当秋水仙碱的抑制作用消失后，毛囊细胞可自行恢复，故无须特殊治疗。过敏性皮肤反应等症状在秋水仙碱中毒中也可出现，较罕见。

中毒治疗

1.早期识别： 至关重要！

秋水仙碱中毒的临床表现无特异性，早期识别主要靠追问病史及大剂量用药史。

早期识别才可以尽早强化洗胃、导泻等胃肠道清除毒物治疗，以避免持续吸收毒物，而且可避免毒物通过肠-肝循环反复吸收导致机体中毒，提高生存率、改善预后。

2.清除未吸收入血的毒物：催吐、导泻、洗胃、对于口服毒物的患者应早期使用大剂量活性炭治疗。

3.清除已吸收入血的毒物：

（1）血液净化：秋水仙碱在全身分布很广，在血液中可与血浆蛋白结合，可应用血浆置换；当患者出现肾功能损害时，可予连续性肾脏替代治疗CRRT。

（2）免疫治疗：特异性Fab 片段能高亲和力地与组织中的秋水仙碱结合，使其重新分布到血管内，进而从外周循环中被清除。目前 Fab 片段在秋水仙碱中毒动物研究和临床治疗中已有应用，但未作为常规手段治疗。

4.对症支持治疗：目前无秋水仙碱中毒的特效解毒剂。