什么是分子对接

什么是分子对接

分子对接是一种计算化学方法，用于研究分子（例如药物）和分子（例如靶标蛋白）之间的相互作用。它在原子水平上模拟了小分子在生物大分子表面上的结合方式，以预测它们之间可能的结合模式和结合能力，从而来以评估药物的活性和选择性或了解药物与蛋白之间相互作用背后的基本生化过程。

图1，分子对接示意图

分子对接的底层原理

就像我们眼睛所能看到的各个物体均遵守包括牛顿定律、法拉第定律及热力学定律等物理化学定律一样，微观尺度的原子或分子也不例外，同样遵循着这些自然法则。因此，我们就可以通过这些物理化学定律来对原子或分子进行建模计算，从而来对药物与靶标蛋白的结合过程进行模拟和计算，获取这一过程的自由能变化，从而来预测小分子与靶标蛋白的结合。

为了对药物与靶蛋白结合的过程进行模拟，我们首先要做的就是要对该结合过程有一个清晰的认知。药物与靶蛋白首先是各自存在于水相环境中的，靶蛋白的结合口袋被水分子所填满，药物（配体分子）同样也被大量水分子包围，当配体与靶蛋白发生结合时，首先需要打破一部分水与配体的结合力（如氢键）、一部分水与靶蛋白的结合力，这一过程既带来焓变（吸热，△H＞0），也带来熵增（水分子被释放，混乱度增加，△S＞0）而配体与靶蛋白结合产生新的作用力则可以放热（△H＜0），但同时也导致熵减（配体被固定，混乱度减少，△S＜0），而靶标蛋白的构象发生改变则是既可能导致熵增，也可能导致熵减，取决于结合前后的具体构象。

因此，假如能够计算出以上过程具体的焓变和熵变，那么根据吉布斯自由能公式△G = △H - T△S我们就可以算得配体与蛋白结合过程的自由能变化△G，从而来评估配体的结合模式（不同的构象）和结合能力。

图2，溶剂化的配体-靶蛋白相互作用

图3，ΔG的热动力学贡献

常见的计算方法就是通过分子力场和某些公式来模拟和评估分子之间的相互作用。所谓的分子力场（Molecular Force Field）实际上就是一种数学模型，用于描述分子内和分子间的相互作用。它引入了键能、角能、电荷相互作用等参数，以及分子的构象空间和能量。在分子对接中，分子力场被用来计算分子之间的相互作用能，从而评估结合的稳定性。

图4，分子力场公式

而识别配体与蛋白的结合模式则是通过蛋白质和小分子的构象搜索（Conformational Search）：在分子对接过程中，小分子和蛋白质的构象可能会发生变化以找到最稳定的结合方式（即能量最低或局部最低）。通过搜索和优化不同的构象，可以找到最有可能的结合构型。因此，通过构象搜索和分子力场这两个主要的模拟计算，我们就可以对某个配体与靶标蛋白的结合模式及结合的稳定性进行打分评估，寻找最有可能得结合方式，并指导我们的新药设计或是生化过程研究，这便是分子对接的最底层技术原理。

图5，构象搜索

分子对接的用途

目前市面上常见的分子对接软件包括 AutoDock Vina、Discovery Studio、Surflex、AutoDock GOLD、Glide、MOE-Dock、UCSF Dock等等，它们在原理、算法和功能上各有特点。

比如AutoDock是一款免费的开源分子对接软件，它采用Lamarckian遗传算法和能量评价函数来模拟分子之间的相互作用，支持灵活的配体和蛋白质构象搜索；Gold则是一款商业化的分子对接软件，采用了一种基于遗传算法的搜索方法和特定的评分函数，能够高效地搜索配体-受体复合物的最优结合方式；DOCK则采用了一种基于形状匹配和电荷互补的评分函数，广泛应用于药物设计和虚拟筛选等领域。

常见的分子对接应用场景包括：

先导分子鉴定/虚拟筛选：分子对接是药物设计和发现过程中的重要工具之一。可用于大规模的虚拟筛选，通过预测小分子与感兴趣的蛋白质或受体的结合亲和力来帮助识别潜在能够以高亲和力与目标蛋白质结合的小分子，帮助发现可供药物化学家们优化的先导分子。

图6，基于分子对接的虚拟筛选发现先导化合物

先导化合物优化：一旦通过虚拟筛选或高通量筛选获得了Hit或Lead，就可以使用分子对接预测他们的结合模式，并根据对接结果进行有的放矢的优化，例如在图7所示分子上形成大环来固定分子构象，使化合物稳定在有利于结合左侧CDK7蛋白的构象，从而增加化合物的选择性，降低潜在毒副作用。

图7，基于结构的大环化合物设计

酶机理研究：酶是生物体内的重要蛋白质，参与调控生物体的代谢和生理功能。通过分子对接，可以模拟酶与底物、抑制剂等分子的结合过程，从而深入理解酶的催化机理和生物功能。

药物相互作用研究：许多药物在人体内可能会相互作用，影响彼此的药效和副作用。通过分子对接，可以模拟药物之间的相互作用，预测药物的相互影响，从而指导合理的药物组合和用药方案。

总之，分子对接是一种重要的计算化学方法，为药物设计和发现提供了有力的工具和方法，通过分子对接技术，科学家们可以筛选大量的化合物，快速识别具有潜在活性的化合物，并针对性的优化它们的结构，以提高药效和减少副作用，加速了药物研发的进程，为新药开发提供了新的途径和思路。