SGLT2 抑制剂或可预防急性肾损伤，最新研究来了
SGLT2 抑制剂或可预防急性肾损伤，最新研究来了
钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂近年来被证实具有肾脏保护作用，能够降低肾小球滤过压力、减少蛋白尿，有效延缓慢性肾脏病的发生和进展。然而，对于急性肾损伤（AKI），SGLT2 抑制剂是否同样有效？近期，明尼苏达大学的 Daniel Murphy 教授在 ASN Kidney Week 2024 上介绍了相关研究进展。
SGLT2 抑制剂是否可以降低 AKI 的风险？
EMPA-Kidney 研究的结果显示，在研究刚开始时，服用恩格列净的受试者的平均 eGFR 急剧下降，随后每年的下降速度减慢，长期来看，恩格列净组的受试者 eGFR 下降速度慢于安慰剂组。
图 1 EMPA-Kidney 研究中恩格列净组和安慰剂组 eGFR 变化
因此，不少人对于 SGLT2 抑制剂导致的 eGFR 短期内快速下降表示担忧，担心 SGLT2 抑制剂会导致 AKI 风险升高。
一项研究结合 eGFR 下降的具体程度进行了分析，在试验开始的前两周中，卡格列净治疗组和安慰剂组 eGFR 下降幅度超过 10% 的受试者分别占 45% 和 21%，eGFR 下降幅度超过 30% 的受试者分别占 4.2% 和 1.8%。
但同时，EMPA-Kidney 研究也分析了受试者发生严重 AKI 的情况，结果显示恩格列净组 AKI 发生率为 3.2%，安慰剂组为 4.1%，两组之间没有统计学差异。
SGLT2 抑制剂可以通过多种机制直接或间接发挥肾脏保护作用，例如通过阻断肾脏中的 SGLT2，减少葡萄糖重吸收，降低肾小管内葡萄糖浓度；减轻肾小管对钠的重吸收，降低肾小球滤过压力。同时，SGLT2 抑制剂可以减弱肾脏中活性氧的生成，发挥抗炎和抗氧化应激的作用。这些作用机制不仅可以延缓慢性肾脏病的进展，理论上对于急性损伤也同样具有抑制作用。
一项研究在缺血再灌注（IR）小鼠模型中评估了达格列净是否能减轻肾损害，结果显示，达格列净降低 IR 损伤小鼠的肾组织 Bax 表达、减轻肾小管损伤、减少 TUNEL 阳性细胞，增加肾 HIF1 的表达，从而改善小鼠肾功能。
EMPA-REG OUTCOME 研究纳入了 7020 例患有 2 型糖尿病、心血管疾病（CVD）且糖化血红蛋白（HbA1c）＞7% 的患者，以 1:1:1 的比例随机分至恩格列净 10 mg 治疗组、恩格列净 25 mg 治疗组以及安慰剂组。受试者基线 eGFR≥30 mL/min/1.73m²。主要结果显示，恩格列净治疗组的致死性及非致死性心血管事件的风险降低 14%。在安全性相关结局部分，研究者分析了急性肾衰竭和 AKI 的发生情况，结果显示，恩格列净组发生急性肾衰竭和 AKI 的风险低于安慰剂组或与安慰剂组相似。
一项 Meta 分析的结果显示，在糖尿病患者和非糖尿病患者中，总体而言，SGLT2 抑制剂的 AKI 相对风险在统计学上显著低于 1.0。
图 2 SGLT2 抑制剂的 AKI 相对风险
SGLT2 抑制剂降低 AKI 风险，效果怎么样？
Daniel Murphy 教授分享了 3 项关于 SGLT2 抑制剂的临床试验以及其中关于 AKI 的数据，涉及卡格列净、恩格列净以及达格列净。
- CREDENCE 研究-卡格列净
CREDENCE 研究纳入了 4401 例 2 型糖尿病患者，受试者的 eGFR 为 30～90 mL/min/1.73m²，ACR 为 300～5000 mg/g。将受试者随机分配至卡格列净 100 mg 治疗组和安慰剂组。经过中位时间 2.6 年的随访后，卡格列净组的肾脏复合结局或心血管死亡风险降低了 30%。
在该研究中，研究者在第 39 周和第 52 周后进行电话随访，以调查受试者的状态，包括讨论受试者的用药和不良事件，包括主要和次要结局中的事件等，并根据研究需要获取了受试者的实验室检查结果，包括肾脏相关的结果。
安全性分析结果显示，与安慰剂相比，卡格列净组发生肾脏相关不良反应的风险降低（HR 0.71，95% CI 0.61 ~ 0.82），AKI 风险无显著差别（HR 0.85，95% CI 0.64 ~ 1.13）。
图 3 CREDENCE 研究中的不良事件分析
- EMPA-Kidney 研究-恩格列净
EMPA-Kidney 研究纳入 6609 例 eGFR 20 ～ 40 mL/min/1.73m²，或 eGFR 45～90 mL/min/1.73m² 且 ACR＞200 mg/g 的受试者。将受试者随机分配至恩格列净 10 mg 治疗组或安慰剂组。经过中位时间为 2.0 年的随访后，恩格列净组的肾脏复合结局或心血管死亡风险降低了 28%。
该研究同样在安全性评估部分分析了严重 AKI（严重定义为住院治疗或被当地调查员判定为严重）的发生情况，结果显示恩格列净组与安慰剂组间无统计学差异。
图 4 EMPA-Kidney 研究中的不良反应分析
补充资料显示，研究药物停药后新增 8 例非严重肾脏相关不良事件（恩格列净组 3 例，安慰剂组 5 例）。此外，从补充资料来看，该大型试验的设计原则包括事件驱动、双盲和安慰剂对照，因此遗漏一小部分事件（例如受试者遗忘了自己曾住院）并不会影响对研究治疗相对效果的估计。研究者及监测人员会不定期审查相关记录以确定结果或其他不良事件。
对此，讲者 Daniel Murphy 提出了疑问：
SGLT2i 是否会影响 AKl（分期、恢复、需要住院治疗），还是会影响可能引起人们对肾功能关注的其他情况（如心力衰竭），从而使研究参与者或当地研究者知晓 AKI 事件的可能性增加或减少？
- DAPA-CKD 研究-达格列净
DAPA-CKD 研究纳入了 4304 例 eGFR 25～75 mL/min/1.73m² 且 ACR 200～5000 mg/g 的受试者。将受试者随机分配至达格列净 10 mg 治疗组或安慰剂组。经过中位时间为 2.4 年的随访后，达格列净组的肾脏复合结局或心血管死亡风险降低了 39%。
一项对 DAPA-CKD 人群进行的预先指定分析探究了 SGLT2 抑制剂对 CKD 和大量蛋白尿高危患者肾功能突然下降的影响，肾功能突然下降定义为两次随机按之间血肌酐翻倍，此外，研究者还进行了 AKI 相关严重不良事件的事后分析。
结果显示，达格列净组和安慰剂组分别有 63 名（2.9%）和 91 名（4.2%）患者在两次随访（中位时间间隔 100 天）之间出现血清肌酐翻倍（HR 0.69，95% CI 0.50～0.95）。
图 5 DAPA-CKD 人群中的肌酐翻倍的发生情况
考虑到与安慰剂组相比，达格列净组的血清肌酐翻倍事件较少，并且这些事件与终末期肾病（ESKD）和死亡率相关，研究者进一步探讨了达格列净降低 ESKD 和死亡率的作用，是否可以通过其降低肾功能突然下降的风险来解释。
因果中介分析结果显示，达格列净的直接效应（从「 无 AKI」过渡到 「ESKD/肾死亡或死亡率」）近似于总效应，表明达格列净对这些临床终点的改善作用并不归因于其可以降低肾功能突然下降的风险。
图 6 因果中介分析模型示意图
总的来说，许多试验在研究的早期会进行更为密集的实验室检查，因此较为容易发现 eGFR 在研究早期的动态变化；随着研究时间的延长，两次随访之间有一定时间间隔，可能导致错过后期发生的 AKI 事件。因此，我们有理由怀疑 SGLT2 抑制剂降低 AKI 风险的作用可能比既往研究结果所示的更强。
大多数关于 SGLT2 抑制剂的研究中，将 AKI 视为安全性结果或不良事件，而非主要或次要研究结果，其评判和记录依赖于当地调查人员意识到 AKI 并将其报告为不良事件。一些研究仅报告了严重不良事件，因此很可能遗漏了不需要住院治疗的、不那么严重的事件。并且一些研究是在数据收集好后才重新创建了 AKI 定义，更有可能导致部分 AKI 事件未被记录在案。