阿尔茨海默病治疗又有新进展！这两个新疗法你知道吗？
阿尔茨海默病治疗又有新进展！这两个新疗法你知道吗？
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经系统退行性疾病，目前全球患者高达5200万。2024年7月28日至8月1日，阿尔茨海默病协会国际大会（AAIC）在美国费城举行，会上分享了两项AD治疗的最新突破：干细胞疗法Lomecel-B和全球首个TREM2小分子激动剂VG-3927。
阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。随着人口老龄化进程日益加剧，AD的患病率不断攀升，目前全球AD患者高达5200万。以往AD治疗主要针对改善症状，不能延缓疾病进展，给家庭及社会带来沉重的照护负担和经济损失，成为世界重大公共卫生问题和神经医学难题。
2024年7月28日至8月1日，阿尔茨海默病协会国际大会（AAIC）于美国费城隆重举行，AD领域内顶尖的科研人员、临床医生汇聚一堂，共同探讨最新研究成果和临床进展。来自美国的Brian G，Rash博士和Christian Mirescu博士分享了AD最新药物临床研究进展，本文将梳理重要内容，以飨读者。
干细胞疗法显著改善患者认知功能和生活质量
图1 Brian G，Rash博士会议截图
首先，Brian G，Rash博士分享到，AD是一个连续疾病谱，其主要病理学特征为β淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成神经炎性斑块、tau蛋白异常磷酸化形成的神经原纤维缠结等。近年来，许多企业正在开发针对AD难题的候选药物，数据显示，截止至2023年1月，共有187项临床试验评估了141种治疗AD的药物。众多科学家及药物研发企业以Aβ作为主要靶点开发AD的疾病修饰治疗（DMT）药物，旨在通过抗Aβ修饰药物的研发，从源头清除Aβ蛋白，消除神经炎性斑块。
Lomecel-B是从年轻健康成人捐献的骨髓中分离出来的多能干细胞和祖细胞，这些细胞通过静脉输注的方式进入组织损伤部位，以抑制炎症并刺激修复。这些特殊细胞被称为药物信号细胞（MSC），对身体的内源性生物修复机制至关重要。在早期AD小鼠模型的临床前研究中发现，系统输注间充质干细胞具有不同程度的穿越血脑屏障、抑制Aβ沉积和tau蛋白磷酸化、促进Aβ清除、神经发生和改善记忆表现的功效。
Brian G，Rash博士指出，CLEAR MIND是一项2a期随机、安慰剂对照试验，该试验共纳入50例轻度AD患者，年龄在60～85岁，被随机分配到低剂量组、低-中剂量组、高剂量组和安慰剂组。本试验评估了患有轻度AD患者接受Lomecel-B治疗后的安全性和有效性（图2）。
图2 CLEAR MIND研究流程图
根据统计学和临床评估，该试验达到安全性主要终点。和安慰剂组相比，Lomecel-B的低剂量和高剂量给药方案均具有公认的安全性，未发生过敏反应、输液相关反应和淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）病例。与安慰剂相比，接受Lomecel-B治疗的患者病情恶化速度总体放缓（图3）。
图3 CLEAR MIND主要研究终点结果
次要研究终点方面，采用了阿尔茨海默病综合评分（CADS），其是一项次要结果测量指标，综合了认知、功能和脑磁共振成像领域的信息。结果显示，试验第39周时使用CADS评分在预设水平上与基线相比时的变化显示了积极的疗效（图4）。
图4 CLEAR MIND次要研究终点结果
与安慰剂相比，Lomecel-B在认知评估中的结果具有统计学意义，在蒙特利尔认知评估（MoCA）和简易智力状态检查量表（MMSE）中也有统计学趋势性改善，这表明服用Lomecel-B与减缓认知和功能衰退有关（图5）。
图5 CLEAR MIND研究认知功能测量结果
与安慰剂相比，使用Lomecel-B的AD患者，日常生活能力量表（ADL）在统计学上有明显改善（图6）。
图6 CLEAR MIND研究日常生活质量测量结果
与安慰剂相比，Lomecel-B最大程度地降低了与AD相关区域（TBV、海马、脑室、丘脑）的脑容量减少，左侧海马的容量有明显的统计学意义（图7），在第39周时发现，脑萎缩减少与认知表现改善呈正相关（图8）。
图7 Lomecel-B™对脑萎缩的影响
图8 脑萎缩减少与认知表现改善的相关性
综合以上结果，Brian G，Rash博士总结到，Lomecel-B在CLEAR MIND试验的研究结果令人鼓舞，该研究达到了其主要安全终点，且脑萎缩减少与认知表现改善呈正相关，这对Lomecel-B在治疗AD的安全性和治疗潜力方面都提供了重要验证。但CLEAR MIND试验也存在一定的局限性，如样本量小，持续时间相对较短，因此，Lomecel-B治疗轻度AD仍需进一步的临床试验来验证。
突破性进展！首个TREM2小分子激动剂VG-3927引领AD临床治疗新纪元
图9 Christian Mirescu博士会议截图
Christian Mirescu博士提及，长期以来，小胶质细胞增生被认为会促进AD进程。但近期研究发现小胶质细胞对AD具有保护作用，其中主要起作用的基因为髓系细胞触发受体2（TREM2）。首先，TREM2与人类AD有因果关系，研究显示TREM2的功能丧失变异与AD的风险增加相关。其次，TREM2对调节小胶质细胞功能至关重要，TREM2是小胶质细胞上一个重要的病理感应受体，TREM2可使小胶质细胞进入神经保护状态。因此开发了激动性抗TREM2抗体，目前已进入早期临床试验阶段，其可直接调动小胶质细胞的神经保护能力，可以广泛对抗多种病理（Aβ蛋白，Tau磷酸化等）。
TREM2是一种1型跨膜蛋白，参与调控趋化作用、吞噬作用、脂质代谢、能量代谢、增殖等过程，在小胶质细胞对抗病理过程中发挥重要作用。目前研究证据表明TREM2在淀粉样蛋白病理学和淀粉样蛋白诱导的tau病理学中都具有保护作用（图10）。
图10 TREM2在淀粉样蛋白免疫疗法中的作用
Christian Mirescu博士继续讲到，VG-3927是目前全球第一款高选择性小分子TREM2激动剂，可用来治疗AD，其对TREM2的EC50小于1nM，且该小分子能够针对多种TREM2突变体起到激动作用。可溶性TREM2（sTREM2）是TREM2全长蛋白经由金属蛋白酶切割后释放到胞外的形式。研究表明，sTREM2在AD患者脑脊液中升高，并与AD进程密切相关。它可能通过调控小胶质细胞的功能，改善AD小鼠的病理学特征。激活TREM2受体可能通过一系列信号通路，如TLR4/MyD88/MAPK/NF-κB和Nrf2/HO-1等，抑制神经炎症和氧化应激反应。而VG-3927的活性与细胞外TREM2水平无关（图11）。
图11 TREM2与VG-3927的关系
小胶质细胞是大脑常驻先天免疫细胞，与多种脑部疾病和炎症反应相关。它能够形成免疫屏障以及发挥类似巨噬细胞的吞噬功能，阻止并清除淀粉样蛋白斑块沉积。研究显示，TREM2可增强小胶质细胞离体吞噬作用。TREM2功能增强则能够增加小胶质细胞对淀粉样斑块的反应，促进小胶质细胞向Aβ迁移和吞噬，减少斑块负荷（图12）。
图12 口服小分子TREM2激动剂选择性地促进小胶质细胞对Aβ吞噬
临床试验结果表明，VG-3927的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特征支持其作为潜在每日一次口服疗法继续开发，VG-3927能显著降低患者脑脊液中的sTREM2，证明了临床靶标性（图13）。所有不良事件（AE）均为轻度或中度严重，所有AE均在无干预的情况下消退，且到目前为止还没有严重的伤亡报告。
图13 VG-3927能显著降低患者脑脊液中的sTREM2
综上所述，Christian Mirescu博士精辟地指出，VG-3927作为一款创新的小分子TREM2激动剂，展现出卓越的口服生物利用度及强大的中枢神经系统穿透力。其独特之处在于能够直接而精准地激活靶细胞，显著强化小胶质细胞的修复能力，从而为AD治疗领域带来了前所未有的希望，有望成为下一代治疗此疾病的突破性新型药物。