连发两篇《柳叶刀》！无进展生存期近乎翻倍，或改变肝癌临床治疗实践
连发两篇《柳叶刀》！无进展生存期近乎翻倍，或改变肝癌临床治疗实践
肝癌是全球范围内常见的恶性肿瘤，其治疗一直是医学界关注的重点。近日，《柳叶刀》杂志连续发表了两项重要研究，探讨了经动脉化疗栓塞（TACE）联合免疫检查点抑制剂和血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂治疗肝癌的效果。研究结果表明，这种联合治疗方案可以显著延长患者的无进展生存期，为肝癌的治疗带来了新的希望。
肝癌早期临床症状不典型，常见的有乏力、上腹部疼痛、食欲缺乏、恶心呕吐等，容易被忽视，因此多数患者在就诊时已处于疾病晚期，无法行根治性手术切除。目前，针对中晚期肝癌的治疗主要有放射治疗、消融治疗、经动脉化疗栓塞（TACE）、系统性抗肿瘤治疗等，临床医生会根据患者疾病不同分期选择不同的一线治疗措施。
TACE是可接受栓塞的不可切除肝癌患者的标准治疗方式，但中位无进展生存期（PFS）大约为7个月。基于免疫检查点抑制剂的免疫治疗改变了晚期肝癌的治疗局面，是当前系统性治疗的一线标准策略。因此，采用基于免疫检查点抑制剂与TACE的联合治疗方法，是值得临床持续探索的研究方向。
近日，《柳叶刀》连发两篇探索TACE联合免疫检查点抑制剂（PD-1抑制剂/PD-L1抑制剂）和血管内皮生长因子（VEGF）或多激酶抑制剂治疗肝癌的研究。其中EMERALD-1研究表明，相比于使用TACE+安慰剂的患者，采用TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗方案的患者，无进展生存期可达15个月，疾病进展和死亡风险降低了23%。LEAP-012研究也获得了相似的结果，相比于使用TACE+双联安慰剂的患者，采用TACE+帕博利珠单抗**+仑伐替尼方案的患者，无进展生存期为14.6个月，疾病进展和死亡风险降低了34%；24个月总生存率为75%，死亡风险降低了20%。**
《柳叶刀》发表的同期社论指出，这两项研究结果可能改变当前的临床实践，未来基于免疫检查点抑制剂的联合全身治疗，可能将成为适合TACE治疗的肝癌患者的治疗选择之一。
图片来源：123RF
研究简介
EMERALD-1研究
这是一项随机、双盲、3期试验，纳入了616例接受TACE治疗的不可切除肝细胞癌患者，所有患者中位年龄65岁，其中78%为男性，22%为女性。研究人员将患者以1：1：1的比例随机分配入组，分别接受以下治疗：
- TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗组（204例）：TACE+度伐利尤单抗（1500 mg，每4周一次），而后同时接受度伐利尤单抗（1120 mg，每3周一次）+贝伐珠单抗（15 mg/kg，每3周一次）；
- **TACE+度伐利尤单抗+安慰剂组（207例）：TACE+度伐利尤单抗（1500 mg，每4周一次），而后接受度伐利尤单抗（1120 mg，每3周一次）+贝伐珠单抗的替代安慰剂（无菌盐水，每3周一次）；
- **TACE+安慰剂组（205例）：TACE+度伐利尤单抗的替代安慰剂（生理盐水，每4周一次），而后接受度伐利尤单抗的替代安慰剂（每3周一次）和贝伐珠单抗的替代安慰剂（每3周一次）。
研究结果显示，截至2023年9月11日，针对PFS的中位随访时间为27.9个月时，**TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗组PFS为15.0个月（95%CI：11.118.9），显著长于TACE+度伐利尤单抗+安慰剂组的10.0个月（95%CI：9.012.7）和TACE+安慰剂组的8.2个月（95%CI：6.9~11.1）。
▲TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗组（红色）和TACE+安慰剂组（蓝色）（图A），TACE+度伐利尤单抗+安慰剂组（红色）和TACE+安慰剂组（蓝色）（图B）的PFS对比
相比于TACE+安慰剂组，TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗组疾病进展和死亡风险降低了23%**（HR=0.77，95%CI：0.610.98，P=0.032）；相比于TACE+安慰剂组，TACE+度伐利尤单抗+安慰剂组疾病进展和死亡风险降低了6%，但差异无统计学意义（HR=0.94，95%CI：0.751.19，P=0.64）。
安全性方面，常见的3~4级不良事件为高血压、贫血等，TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗组的患者，无一例因治疗相关不良事件死亡。
LEAP-012研究
这是一项随机、双盲、3期试验，纳入了全球33个国家480例Child-Pugh A级肝癌患者（即不适合治愈性治疗，但适合TACE）。研究人员以1：1的比例随机将患者分配接受TACE+仑伐替尼+帕博利珠单抗（237例）或TACE+双联安慰剂（243例）。所有患者中位年龄为66岁，其中83%为男性，17%为女性。
研究结果显示，截至2024年1月，中位随访时间为25.6个月。TACE+仑伐替尼+帕博利珠单抗组中位PFS为14.6个月（95%CI：12.616.7），显著长于TACE+双联安慰剂组的10个月。相比于TACE+双联安慰剂组，TACE+仑伐替尼+帕博利珠单抗组的疾病进展和死亡风险降低了34%（HR=0.66，95%CI：0.510.84，P=0.0002）。
▲TACE+仑伐替尼+帕博利珠单抗组（蓝色）和TACE+双联安慰剂组（红色）中位PFS对比（图片来源：参考文献[1]）
TACE+仑伐替尼+帕博利珠单抗组和TACE+双联安慰剂组分别有29%（69/237）和34%（82/243）的患者死亡，24个月总生存率分别为75%（95%CI：6880）和69%（95%CI：6274）。相比于TACE+双联安慰剂组，TACE+仑伐替尼+帕博利珠单抗组的死亡风险降低了20%（HR=0.80，95%CI：0.57~1.11，P=0.087）。
▲TACE+仑伐替尼+帕博利珠单抗组（蓝色）和TACE+双联安慰剂组（红色）24个月生存率对比（图片来源：参考文献[1]）
安全性方面，TACE+仑伐替尼+帕博利珠单抗组和TACE+双联安慰剂组分别有71%和76%的患者发生3级及以上不良事件，以高血压、血小板计数降多见，且分别有4例和1例患者因治疗相关不良事件死亡。
研究解读
EMERALD-1研究和LEAP-012研究，均探索了免疫检查点抑制剂（度伐利尤单抗或帕博利珠单抗）与VEGF抑制剂（仑伐替尼或贝伐珠单抗）联合TACE的作用，且均采用经设盲独立中心审查的RECIST 1.1版评估的PFS作为主要研究结局，这是评估局部治疗（如TACE）的一种严格指标。不过，两个研究中患者开始系统性治疗的时间并不相同，LEAP-012研究中患者通常在首次TACE手术前2~4周开始系统性治疗，而EMERALD-1研究中，患者接受度伐利尤单抗或安慰剂治疗通常在首次TACE术后至少7天，在末次TACE术后至少14天开始使用贝伐珠单抗或安慰剂。
事实上，EMERALD-1研究的给药时间与此前2期试验安全性结局有关，不过本次EMERALD-1研究在TACE后延迟贝伐珠单抗给药的方式，似乎排除了安全性问题。因为研究显示，度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE组合的不良事件发生情况，与免疫治疗联合VEGF抑制剂（不含TACE）的不良事件类似。因此，关于TACE与基于免疫检查点抑制剂的联合用药的最佳用药时间，仍是临床需要持续探索的问题。
需要指出的是，尽管两项研究均证实TACE+免疫检查点抑制剂+VEGF抑制剂的方式，可改善肝癌患者PFS，但目前在总生存期方面的数据仍未成熟。LEAP-012研究的首次中期分析显示了TACE+仑伐替尼+帕博利珠单抗方案24个月总生存率更高的结果，但也还需更长时间的随访数据。EMERALD-1研究中总生存期也是关键次要终点，本次尚未报告相关数据。
《柳叶刀》发表的同期社论指出，基于这两项研究结果，临床可考虑在疾病早期阶段采用免疫检查点抑制剂联合用药的策略，因为相比于现在的疾病晚期用药策略，早期用药可能可以在患者身体和心理负担都较低时，更好地控制肿瘤。