外源化学物的毒理作用机制

外源化学物的毒理作用机制

外源化学物的毒理作用机制是研究化学物质对人体健康影响的重要领域。本文详细介绍了化学物质对人体细胞和生物大分子的毒性作用机理，包括自由基的产生与作用、化学物质对生物大分子的氧化损伤、与生物大分子的结合等。这些内容对于理解化学物质的毒性作用机制具有重要参考价值。

第一节 一般毒作用机制

许多环境因素作用于细胞膜，引起细胞膜结构和功能的改变。膜成分的改变、膜脂流动性的改变、膜上酶的活性、膜通透性的改变等都是常见的影响方式。例如，四氯化碳会导致大鼠肝细胞膜磷脂和胆固醇含量下降，DDT和对硫磷会引起红细胞膜脂流动性降低，乙醇则会增加肝细胞线粒体膜脂流动性。重金属等化学物质会与膜蛋白上的巯基、羰基、氨基、磷酸基等发生作用，导致膜蛋白的改变。

一、自由基的产生和特点

自由基是具有不成对电子的原子、分子或离子。主要因为化合物的共价键的耗能均裂而产生，也可以通过俘获电子而产生。例如，CCl4在电子作用下可以产生CCl3·和Cl-。共价键断裂方式有两种：共价键异裂形成阳离子和阴离子，共价键均裂形成两个自由基。自由基可以带正电荷，也可以带负电荷，也可以不带任何电荷而成中性。自由基的特性包括顺磁性、生物化学反应活性高、半衰期极短（一般仅能以µs计）。

二、化学物质对生物大分子的氧化损伤

自由基可以对人体造成多方面的影响。例如，‧OH可以使脂质过氧化产生‧LOOL，而‧O2-可以杀死入侵病菌并参与信号传导等。自由基的连锁反应一般可分为引发、增殖及终止三个阶段。常见的自由基包括‧O2-（超氧阴离子自由基）、‧OH（羟基自由基）、‧NO（一氧化氮）、‧LOO（脂质过氧化自由基）等。

活性氧系统（reactive oxygens species，ROS）是指由氧化还原反应产生，并在其分子上含有氧的一类化学性质非常活泼物质的总称。常见的活性氧包括‧O2-（超氧阴离子自由基）、H2O2（过氧化氢）、‧OH（羟基自由基）、1O2（单线态氧）等。

三、自由基对生物大分子的损害作用

自由基对生物大分子的损害作用主要包括以下几个方面：

1. 脂质过氧化损害：由自由基引起的多不饱和脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破坏作用。自由基的形成与脂质过氧化的关系包括启动阶段、发展阶段和终止阶段。脂质过氧化的后果包括细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍、脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性、对DNA的影响等。

2. 蛋白质的氧化损伤：包括脂肪族氨基酸氧化损伤、芳香氨基酸的氧化损伤、由过渡金属介导的氧化损伤、脂质过氧化的自由基中间产物作用等。氧化的后果是凝集与交联，或是蛋白质的降解与断裂，这主要取决于蛋白质成分的特征及自由基的种类。

3. 核酸的氧化损伤：包括碱基损伤和DNA链断裂。活性氧攻击DNA的靶位点是腺嘌呤与鸟嘌呤的C8，嘧啶的C5与C6双键。自由基对DNA的攻击主要针对DNA分子中的核糖部分，可能的位置在DNA分子中核糖的3’和4’碳位上，造成DNA链的断裂。DNA链断裂在基因突变的形成过程中有重要意义。

四、与生物大分子的结合

共价结合学说认为，许多外源化学物对细胞的损害作用与其本身或其亲电代谢物不可逆地结合于细胞大分子的亲核部位（如蛋白质的巯基）有密切关系。这类外源化学物或其本身有足够的形成共价键的反应活性，或能通过细胞代谢活化过程而转变为能介导共价结合的产物。

共价结合（convalent binding）指化学毒物或其具有活性的代谢产物与机体的一些重要大分子发生共价结合，从而改变核酸、蛋白质、酶、膜脂质等生物大分子的化学结构与其生物学功能。加合物(adducts)指活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物。

生物大分子中亲核部位包括蛋白质分子中的氨基、羟基、巯基，DNA、RNA中的碱基、核糖或脱氧核糖以及磷酸酯等亚单元，脂质中的磷脂酰丝氨酸、胆碱和乙醇胺等。

共价结合的类型和后果包括：

1. 与核酸结合：在核酸分子中，碱基、戊糖及磷酸等任何一个亚单元均可受到攻击，造成化学性损伤。碱基是最常见也是最重要的靶。后果包括碱基置换、碱基丢失、链断裂、核酸交联等。毒物与核酸共价结合成不同类型加合物后，引起不同的生物效应，包括细胞毒性、诱变作用、活化癌基因、细胞癌变等。毒物与核酸的共价结合是研究化学毒物致癌作用的热点。一旦毒物与核酸共价结合成加合物，致癌过程即已启动，随后进入促进和发展阶段。与DNA形成加合物是启动致癌作用的化合物的一个重要特征。DNA加合物形成的后果取决于加合物在DNA链上的位置和加合物的性质。

2. 与蛋白质结合：蛋白质分子中有许多官能团可与外源化学物或其活性代谢物共价结合，从而影响蛋白质的结构和功能。如半胱氨酸的巯基、组氨酸的咪唑基、色氨酸的吲哚基、酪氨酸的酚基、赖氨酸的ε-氨基、精氨酸的胍基以及苏氨酸和丝氨酸的羟基等。生物学后果包括细胞膜结构及通透性改变、引起各亚细胞结构和功能损伤、影响酶的催化功能、引起代谢异常及能量供应障碍、导致遗传毒性、引起机体特殊的免疫反应等。

3. 与脂质结合：外源化学物或其活性代谢产物与脂质发生共价结合的部位主要有丝氨酸、胆碱及乙醇胺等，脂质的化学损伤使膜结构和功能改变。

4. 致死性掺入：是指外源化学物或其代谢活性产物作为生物合成的“原料”掺入生物大分子，从而导致生物大分子组成及功能的异常。

第二节 增毒及诱导终毒物形成的机制

一、终毒物的概念

终毒物是指与内源性靶分子如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质等反应，或者严重改变生物学微环境，导致机体结构和功能改变而表现出毒性的物质。

二、亲电物的形成

亲电物：亲电物的形成机理包括插入一个氧原子、共轭双键形成、键异裂形成阳离子等。表2列出了亲电代谢物产生的毒性，包括非离子亲电物、苯醌、环氧化物、亚砜、亚硝基化合物等。