详解肝癌治疗潜力靶点--GPC3

详解肝癌治疗潜力靶点--GPC3

在近期结束的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，阿斯利康公布了其GPC3靶向CAR-T疗法C-CAR031的最新临床试验结果。研究显示，超过90%的GPC3阳性晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者的肿瘤缩小，其中，接受最高剂量C-CAR031治疗的患者总缓解率（overall response rate，ORR）高达75%，且该疗法的安全性可控。这是首个在肝癌治疗中显示出显著疗效的CAR-T疗法，同时也是GPC3靶点的首次临床验证。
另外，据CDE官网显示，乐普生物科技股份有限公司的GPC3靶向ADC抗肿瘤新药（MRG006A）获批IND。今天小编就带大家认识一下GPC3这个靶点。
GPC3靶点简介
Glypican-3（GPC3）基因位于Xq26染色体上，也被称为DGSX、GTR2-2、MXR7、OCI-5、SDYS、SGB、SGBS和SGBS1，编码GPC3蛋白。GPC3是一种与癌症相关的糖蛋白，属于肝素硫酸蛋白多糖家族。其核心蛋白由580个氨基酸组成，大小约为70 kDa，通过糖基磷脂酰肌醇（Glycosylphosphatidylinositol，GPI）锚定连接在细胞膜上，C端附近连接有两个肝素硫酸（Heparan Sulfate，HS）侧链。弗林蛋白酶（Furin Protease）处理后该蛋白可被切割成大约40KDa的N端可溶性蛋白（sGPC3）和30KDa C端膜蛋白。

图1 细胞膜上GPC3的示意图[1]
GPC3的生物学功能
GPC3是细胞外基质（extracellular matrixc，ECM）的重要组成部分，可以与多种生长因子、趋化因子和细胞因子相互作用，在细胞膜表面形成浓度梯度，从而促进这些配体与其相关受体的结合。GPC3通过调节Wnts、Hedgehogs、成纤维细胞生长因子-2 (FGF-2)和骨形态发生蛋白(BMPs)的活性在细胞生长和分化中发挥重要作用。

图2 HCC中GPC3的相关通路[2]
GPC3与肝细胞癌
肝癌是全球常见恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）约占90%以上。GPC3在正常成人组织中几乎不表达，而在超70%的HCC组织中高表达，并以可溶性GPC3（sGPC3）的形式出现在HCC患者的外周血中。基于此，GPC3成为了HCC诊断与免疫治疗的理想靶标，并在抗体药物、抗体偶联药物（ADC）、细胞治疗等领域得到广泛研究。
针对GPC3靶点的治疗策略
GPC3靶向药物的研究历程并不顺利。罗氏最早开发的靶向GPC3的单抗-GC33，早期临床结果不如意。目前针对GPC3的药物研发主要集中在双特异性抗体，CAR-T细胞疗法，以及与其他治疗方案的联合疗法。

图3 HCC的GPC3靶向治疗策略[2]
GPC3靶向药物研发现状
据不完全统计，全球处于在研阶段的靶向GPC3的药物有70余个，最高临床阶段为二期。涉及的药物类型包括抗体、抗体-药物偶联物（ADC）、放射性核素偶联药物（RDC）、CAR-T、肿瘤疫苗和重组蛋白等。适应症主要集中在肝细胞癌等实体瘤。

图4 全球部分在研靶向GPC3药物（数据来源于药渡）
参考文献：
[1] Guo, Meng et al. “Glypican-3: A New Target for Diagnosis and Treatment of Hepatocellular Carcinoma.” Journal of Cancer vol. 11,8 2008-2021. 3 Feb. 2020, doi:10.7150/jca.39972
[2] Zheng, Xiufeng et al. “Glypican-3: A Novel and Promising Target for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma.” Frontiers in oncology vol. 12 824208. 16 Feb. 2022, doi:10.3389/fonc.2022.824208
[3] Nishida, Takahiro, and Hiroaki Kataoka. “Glypican 3-Targeted Therapy in Hepatocellular Carcinoma.” Cancers vol. 11,9 1339. 10 Sep. 2019, doi:10.3390/cancers11091339