多肽偶联药物（PDC）的结构机制、优势、研发现状与未来展望

多肽偶联药物（PDC）的结构机制、优势、研发现状与未来展望

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多肽偶联药物（PDC）作为抗体偶联药物（ADC）后的新一代靶向治疗药物，近年来在肿瘤治疗领域展现出巨大潜力。自2018年首款PDC药物Lutathera获批上市以来，已有2款PDC药物获准上市（其中1款已退市），多条研发管线推进至临床后期阶段。本文将深入探讨PDC的结构机制、临床优势、研发现状及未来发展方向。

图源：摄图网

PDC药物的结构和作用机制

多肽偶联药物（Peptide-Drug Conjugate，PDC）是一种新型的偶联药物，具有与ADC相似的结构，由多肽作为靶向载体，与载荷药物通过连接子偶联而成。多肽部分优先将药物偶联物靶向于肿瘤细胞，可控释放细胞毒素，从而杀伤肿瘤细胞。与ADC药物相比，PDC药物具有分子量小、肿瘤穿透性强、免疫原性低以及生产成本低等优点，且保留了多肽的功能与生物活性，提高药物在体内的稳定性和靶向性，降低药物的毒副作用。

图1 PDC药物转运机制
图源：文献资料

PDC结构主要包含：肿瘤归巢肽、连接子和载荷药物。可分解的连接子将特定的多肽序列与载荷药物共价结合，三者协同作用，通过靶向肿瘤细胞的特定受体传递载荷药物。在结构上PDC与ADC相似，差异主要在于PDC将靶向配体从ADC的抗体改为了多肽。

图2 PDC药物结构
图源：文献资料

肿瘤归巢肽 Homing Peptide

用于PDC的靶向配体一般称为肿瘤归巢肽，其与靶细胞上的受体特异性结合，是实现PDC多种功能的基础。PDC中使用的肿瘤归巢肽根据功能主要分为两类：细胞靶向肽（CTPs）和细胞穿透肽（CPPs）。CTPs与肿瘤细胞表面受体结合后，通过受体介导内吞作用将PDC药物运送至细胞内，在溶酶体中连接子被相关酶裂解释放毒素，从而杀伤肿瘤细胞。CTPs与肿瘤细胞表面过表达的受体有高亲和力，与CTPs偶联的治疗药物可以被运输并富集在靶点，从而大大减少其副作用。而CPPs由于其低细胞特异性，导致CPPs药物偶联物缺乏肿瘤特异性，使CPP的广泛应用受到了限制，目前更多的研究倾向将CPPs与肿瘤细胞靶向肽（TTPs）结合以提高CPPs的靶向性。

载荷药物 Payload

PDC的载荷药物包括多种药物形式，其中最常用的是细胞毒性药物，目前PDC的代表性细胞毒性药物有吉西他滨、阿霉素、柔红霉素、紫杉醇、喜树碱等化疗药物。PDC可增加肿瘤组织中细胞毒性药物，减少药物在正常组织中的分布，从而减少抗癌药物对正常组织的毒副作用，抑制多重耐药。此外，放射性核素也可以作为PDC的载荷药物，用于疾病的精确诊断和肿瘤的靶向放疗。

连接子 Linker

连接子是肿瘤归巢肽与毒性分子的连接桥梁，其决定了PDC在体内的循环时间和稳定性。根据药物释放机制和连接子的裂解行为，连接子主要分为不可裂解连接子和可裂解连接子，后者根据裂解机制的不同，又可以分为pH敏感型、酶敏感型和氧化还原型，其中酶敏感型的酯键或酰胺键因可以在肿瘤微环境或溶酶体中进行选择性裂解，应用较为广泛。

PDC的临床优势

PDC与ADC结构相似，差异主要在于PDC将靶向配体从ADC的抗体改为了多肽。多肽为PDC提供了相比ADC独特的临床优势：

相比ADC更高的肿瘤穿透性和更低的免疫原性

ADC药物的抗体分子量通常大于1000个氨基酸，其大分子量限制了通过上皮细胞膜的被动转运，由此产生的ADC会出现包括肿瘤穿透性、血浆稳定性、免疫原性、剂量限制性肝毒性以及较高的制造成本等问题。相较而言，PDC使用的多肽分子量较小具有较强血管、组织和细胞的通透性，易渗透到肿瘤深处，能够对实体瘤产生更好的效果；多肽具有高度生物降解性，其固有免疫原性较低，使得PDC药物不太会引起免疫原性反应，所以能够在肿瘤内达到更高浓度，以高效杀伤肿瘤细胞。

PDC药物的小分子量也使得其有较低的生产成本。ADC的纯化工艺、产品质量控制较为复杂，制造相对困难，生产和鉴定成本高。多肽可通过原核表达或化学合成，生产过程比生产ADC工艺简洁且易于放大，其纯化，保存，质控也更加容易。

更广泛的载荷药物选择

在载荷药物方面，PDC相比ADC的载荷药物选择面更广泛。ADC受抗体大分子的限制，在肿瘤组织的渗透率低，只能选择高毒性的化疗药物。而PDC由于较强的肿瘤穿透性，能够在靶标处累积达到高浓度，从而高效地杀伤肿瘤细胞。因此PDC可以选择阿霉素、紫杉醇等毒性相对较低且普遍应用于临床的化疗药物作为PDC的载荷药物。

通过肾脏代谢，不易产生细胞毒性

在药代动力学方面，由于ADC在肝脏和网状内皮系统的非特异性摄取行为，其会对肝脏和骨髓产生剂量依赖性毒性，从而导致不良的药代动力学。PDC主要通过肾脏代谢，肽会降解为氨基酸，因此PDC一般在体内半衰期较短，由于分子量小并亲水更易被肾脏清除和代谢，从而减少对肝脏和骨髓的毒性，在安全性上更具优势。

PDC全球及中国在研管线分析

目前有两款已获批的PDC药物，分别为瑞典药企Oncopeptides的Pepaxto和诺华的Lutathera。Lutathera于2018年获得FDA批准用于治疗生长抑制素受体阳性（SSTR+）胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）的儿童患者，同时是首款FDA批准的放射性配体疗法，上市后销售额持续增长，2023年销售额达到6.05亿美元。而Pepaxto在2021年2月FDA加速批准上市后，因后续Ⅲ期确证性临床试验结果显示其缺乏靶向功能，不能实现向肿瘤细胞高效递送，增加患者死亡风险，于2021年10月退市。

目前全球进入临床试验阶段的PDC药物管线约有20条，进入临床后期的主要有同宜医药的CBP-1019、盛诺基医药和AngioChem合作开发的ANG1005、Bicycle Therapeutics的BT8009等。在研管线针对TOP1、NECTIN4、SORL1等靶点布局较多，布局的适应症大部分为实体瘤，包括乳腺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌、肝细胞癌、肾透明细胞癌等，非实体瘤适应症包括急性缺血性卒中、骨坏死。

PDC药物的未来发展方向

PDC的主要劣势是较低的循环稳定性和较快的肾脏清除速度，多肽在血液中会被蛋白酶快速降解并容易被肾脏清除，增强PDC的稳定性将有助于使细胞毒性有效载荷充分渗透到肿瘤组织中，并防止其提前释放并导致全身暴露。

PDC的另一劣势在于口服给药效率低，其受到酶和消化液等的影响，并且会经过肝肠循环和首过消除效应等，目前上市和在研的PDC药物均需要通过注射给药。因此，对多肽进行修饰是增强稳定性和延长半衰期是目前PDC创新研发的主要方向。

PDC环化技术

环化技术已被广泛用于提高多肽的酶和化学稳定性，是目前PDC药物结构优化的主要研究方向之一。目前PDC环化技术领域的领先企业为Bicycle Therapeutics公司，其技术平台将多肽设计为“Bicycle”，即短的线性肽在“支架”的作用下形成9～15个氨基酸组成的双环肽。

双环肽分子具有与抗体类似的亲和性和精确的靶向特异性，同时其小分子量使得其能够快速深入地渗透组织，从而实现从组织内部靶向病灶，其肽类的性质则提供了“可调控”的药物动力学半衰期和肾脏清除途径，从而避免了其他药物形式中常见的肝脏和胃肠道毒性。目前Bicycle Therapeutics公司共有3条双环肽PDC在研管线，均已进入临床II期，其中靶向NECTIN4的双环肽偶联药物BT8009已进入临床III期阶段，并于2024年7月在国内申报临床。

纳米颗粒增强PDC稳定性

通过纳米材料增强PDC的药代动力学特性是一PDC未来发展的可能方向。2018年的一项研究显示，使用金纳米颗粒（AuNPs）是增加PDC稳定性的可能选择，研究发现用于治疗A20小鼠淋巴瘤细胞的PDC在与PEG涂层的金纳米颗粒（AuNPs）结合后，半衰期增加了490倍，从而显著的增加了PDC药物的稳定性，同时还为开发含有PDC的靶向药物递送系统的缓释制剂提供了可能性。

口服PDC

PDC经过口腔和胃肠道会受到酶和消化液等的影响，并且会经过肝肠循环和首过消除效应等，透过性和生物利用度都比较低。目前PDC药物都必须通过静脉注射给药，尚没有口服PDC药物进入临床研究阶段。2018年的一项研究中采用了一种使用肽自组装方法通过口服途径递送肽的新方法，以果胶-二氢青蒿素/氢裂弯曲素纳米颗粒（PDC-H-NPs）与亲水性果胶和抗癌药物双氢青蒿素或羟基喜树碱合用，可增加载药量，提高水溶性，实现药物释放。随着更多的相关研究开展，未来有望出现进入临床研究阶段的口服给药PDC候选药物。

小结

作为一种新兴的偶联药物，目前PDC已有两款药物获批，多条管线推进至临床后期，已成为全球偶联药物新的研发热点。相比ADC，PDC在分子量、药代动力学、载荷药物选择和生产成本与周期上都具备独特的优势，使得其有望成为ADC后的新一代肿瘤靶向治疗药物。当前PDC仍在稳定性和半衰期等方面存在局限性，限制了其临床使用，通过环化、纳米颗粒等技术对多肽进行修饰以增强稳定性和延长半衰期是目前PDC创新研发的主要方向。预计未来随着技术发展和新药品的持续上市，PDC药物将为患者带来更多新的治疗选择。

本文原文来自腾讯网