溶瘤病毒疗法：黑色素瘤治疗的新希望

溶瘤病毒疗法：黑色素瘤治疗的新希望

溶瘤病毒疗法是一种新兴的癌症治疗方法，通过利用经过基因改造的病毒直接攻击癌细胞，同时激活人体免疫系统来对抗癌症。这种疗法在黑色素瘤的治疗中展现出了显著的潜力。本文将详细介绍溶瘤病毒疗法的工作原理、临床应用及其安全性。

什么是溶瘤病毒疗法？它如何治疗黑色素瘤？

皮肤是我们的免疫防线，免疫系统在皮肤内活跃，保护我们免受感染和疾病。当免疫系统因疾病或药物而变得虚弱时，癌细胞可能会逃避免疫系统的攻击。免疫疗法可以重新激活免疫系统的反应，帮助身体识别和攻击癌细胞。

2011年之前，黑色素瘤的治疗效果有限。免疫疗法如阿替利珠单抗、伊匹单抗、纳武单抗和pembrolizumab彻底改变了癌症的治疗方法。这些药物属于免疫检查点抑制剂，可以去除癌细胞表面的伪装分子，使免疫系统能够识别和攻击癌细胞。

溶瘤病毒疗法是一种不同的免疫疗法，它利用实验室改造的病毒来靶向和感染癌细胞。这种疗法通过直接破坏癌细胞并激活免疫系统来发挥作用。

什么是溶瘤病毒治疗或溶瘤病毒疗法？

溶瘤病毒疗法是利用实验室改造的人类病毒来靶向和感染癌细胞，而不会影响大多数正常细胞。感染后，病毒会在癌细胞内自我繁殖，最终导致癌细胞死亡并破裂。这个过程会释放出更多的病毒来感染邻近的肿瘤细胞。同时，病毒还经过修改，加入一些成分来刺激免疫反应，使免疫系统能够识别和攻击癌细胞。

哪些病毒用于溶瘤病毒治疗？它们是天然的吗？

1型单纯疱疹病毒（HSV-1）是使用最成功的病毒。HSV-1是一种引起唇疱疹的常见病毒。用于治疗的HSV-1毒株最初取自患有疱疹性唇疱疹的人类志愿者。然后，它在实验室中被改造成天然病毒的弱化形式，以防止感染非癌细胞。经过改造的病毒是用于制造药物的病毒。它还被设计成具有新特性以增强抗癌活性。

除了疱疹病毒外，研究人员和制药公司还测试了许多其他类型的病毒。某些病毒（例如柯萨奇病毒A21）具有天然倾向，即优先感染癌症（例如黑色素瘤）。

有没有FDA批准的溶瘤病毒疗法？

是的，有一种用于治疗黑色素瘤的溶瘤病毒治疗药物。Imlygic®（talimogene laherparepvec）或T-VEC于2015年获批用于局部治疗无法切除的皮肤、皮下和淋巴结病变，适用于手术后复发的黑色素瘤患者。这种疗法是一种经过改造的弱化病毒，可直接注射到癌性肿瘤中，以刺激免疫系统病变。

T-VEC用于局部皮肤肿瘤，并不旨在缩小位于身体其他部位的癌症肿瘤。溶瘤病毒疗法的给药方法称为病灶内或肿瘤内注射。这意味着药物通过针头注射到达肿瘤。该技术与其他类型药物的给药方式不同（图1）。

图1. 不同抗癌药物输送方法的比较。

溶瘤病毒对患者及其周围的人有危险吗？

施用、接收和传播与治疗相关的溶瘤病毒存在一定风险，但注意安全说明就足以保护您自己和您的家人。

接受治疗的患者体内可能会出现疱疹感染。病毒会出现在接受治疗的患者的血液、尿液、唾液和注射部位。HSV-1病毒可传播给与患者密切接触的人。在伤口处接吻或发生性行为可能会传播病毒。在处理注射伤口后触摸眼睛可能会导致疱疹性角膜炎，这是一种严重的病毒性角膜感染，可能导致视力丧失。

这些治疗有哪些常见的副作用？

疲劳是最常见的副作用，超过一半接受治疗的患者会出现这种症状。注射后几小时还可能出现寒战、发烧、流感样症状、注射部位疼痛和恶心。在临床试验中，接受T-VEC治疗的患者报告了轻度或中度不良反应，这些不良反应通常会在72小时内消退。

病毒杀死肿瘤可能导致伤口开放，伤口可能会被细菌感染，从而引发蜂窝织炎甚至更广泛的感染。自身免疫反应是治疗的风险，尽管并不常见。

溶瘤病毒疗法如何杀死癌细胞？

整个过程会激发对注射肿瘤中癌细胞的免疫反应。尽管其机制尚未完全了解，但病毒疗法利用经过修改的病毒程序在肿瘤细胞内反复复制自身。它劫持了肿瘤细胞的资源，将其变成病毒制造工厂。最终，细胞耗尽资源。

病毒引起的功能障碍可导致肿瘤细胞死亡和肿瘤细胞破裂（图2）溢出的内容物被免疫系统识别为警报。肿瘤细胞释放的其他内容物是蛋白质，它们会刺激免疫细胞的产生。新的免疫细胞会冲进该区域并与邻近的肿瘤细胞交战，杀死它们。

图2.溶瘤病毒导致肿瘤细胞死亡和破裂。

HSV-1病毒经过改造后可用于药物T-VEC。它被注射到黑色素瘤肿瘤病变中。癌细胞开始制造许多病毒，耗尽其资源。最终，它会死亡并破裂，将病毒从细胞中溢出到邻近细胞。尽管癌细胞已经死亡，但免疫系统会受到病毒颗粒的警觉并变得活跃。免疫激活会导致其他癌细胞进一步被杀死。

溶瘤病毒疗法有多成功？

最终分析临床试验导致T-VEC被批准用于治疗黑色素瘤的结果显示，T-VEC具有持久的反应速度接受T-VEC治疗的患者中，持久反应率为19%。持久反应定义为肿瘤缩小至少持续6个月。在接受标准治疗的患者中，持久反应率为1.4%。

欧洲一项针对患有阶段III期黑色素瘤和IV期黑色素瘤。接受T-VEC治疗的患者总生存期为46.8个月。对照组患者的总生存期为21.5个月。

参考资料

1. Chen L, Zuo M, Zhou Q, et al. 溶瘤病毒疗法在癌症治疗中的应用：挑战与优化前景。前免疫。 2023；14：1308890。doi：10.3389/fimmu.2023.1308890。
2. Shalhout SZ、Miller DM、Emerick KS 等。溶瘤病毒治疗：进展与挑战。国家临床肿瘤学评论。2023;20(3):160-177. doi: 10.1038/s41571-022-00719-w.
3. Thomas S, Kuncheria L, Roustone V 等。基于 1 型单纯疱疹病毒的新型融合增强溶瘤免疫治疗平台的开发。J 免疫疗法癌症。2019;7(1):214. doi: 10.1186/s40425-019-0682-1.
4. Trivedi PD、Byrne BJ、Corti M. 不断发展的视野：腺病毒Vectors 对癌症的永恒影响，基因治疗和疫苗。病毒. 2023;15(12):2378. doi: 10.3390/v15122378。
5. Wongariyapak A, Roulstone V, Melcher AA 等。溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂联合治疗晚期黑色素瘤：有什么证据？安翻译医学。2023;11(10):369. doi: 10.21037/atm-2023-5.