抑郁症的邪恶三位一体：压力失调、免疫力和微生物组
抑郁症的邪恶三位一体：压力失调、免疫力和微生物组
抑郁症是一种复杂的使人衰弱的精神疾病，全球约有10%的残疾与之相关。近年来，研究发现抑郁症与压力、免疫系统和肠道微生物组之间存在密切联系。本文将深入探讨这三者如何相互作用，以及它们在抑郁症的发病机制和治疗中的作用。
抑郁症概述
重度抑郁症（MDD）是一种复杂的使人衰弱的精神疾病，据世界卫生组织数据，它是目前全球残疾的主要原因。其典型症状包括情绪低落、焦虑、快感缺乏和认知障碍，严重影响患者的生活质量。尽管在了解这种疾病的病因、进展和生物学方面投入了大量研究，但其分子和细胞基础仍然不明确。
目前，抗抑郁药治疗通常涉及操纵5-羟色胺能和去甲肾上腺素能系统。然而，这些药物起效缓慢且有不良副作用，有时会降低患者的依从性，从而限制其疗效。此外，约有1/3的MDD患者在一线抗抑郁治疗后进入缓解期，对一种或多种适当的抗抑郁药治疗没有反应，这大大增加了MDD的负担。
认知行为疗法（CBT）是一种心理治疗方法，它强调我们的想法（认知）如何影响我们的感受和行为。这种疗法能够改变大脑结构，增强神经元之间的连接，促进大脑的适应性变化，帮助形成新的神经通路。它不仅能帮助我们度过当前的困境，还能预防未来可能出现的问题。
压力与抑郁症
抑郁症通常被称为压力相关疾病，负面生活事件引起的压力，包括在早期生活中，会导致这种使人衰弱的疾病的发展、表现和神经发展。压力可以被视为对刺激的必要进化反应，该刺激导致体内战斗或逃跑机制的激活，这对任何生物体的生存都是必不可少的。在哺乳动物中，这种反应是由HPA轴介导的，HPA轴是一种调节对压力的生理反应的负反馈系统。
在抑郁症的情况下，HPA轴负反馈回路受损，导致糖皮质激素水平升高时间延长。有趣的是，抑郁症的一些症状，如绝望、睡眠中断以及食欲和体重的变化，都与HPA轴损伤有关。此外，慢性皮质酮治疗或慢性应激会诱导神经元海马萎缩。还值得注意的是，抑郁症会诱导HPA对急性压力的反应发生变化。
免疫系统与抑郁症
大约一个世纪前，诺贝尔奖获得者Julius Wagner-Jauregg观察到，免疫系统的激活（由于接种疟疾）会影响精神功能。研究指出，伴随人类感染发作和持续时间的各种心理参数的变化与抑郁症相似，这加强了该领域在抑郁症背景下的重要性。此外，人们越来越意识到患有自身免疫性疾病的个体表现出抑郁症的高发病率。
到1990年初期，很明显，免疫调节信号分子的过度分泌，特别是促炎细胞因子，可能在抑郁症的发生和维持中发挥作用。最初报道了白细胞介素6 (IL-6)、干扰素-γ (IFN-γ)和急性期蛋白的血浆浓度增加，现在已确定这些细胞因子和其他细胞因子，特别是肿瘤坏死因子(TNF)，在抑郁症患者中升高。这种炎症表型也被认为是抑郁症治疗耐药的重要因素。
近年来，在整体大脑健康的背景下，人们对免疫运输到大脑的细胞机制越来越感兴趣。研究表明，尽管血脑屏障(BBB)严格调节免疫细胞迁移到中枢神经系统，但外周白细胞可以浸润脑脊髓液(CSF)、脑膜、脉络丛、血管周围间隙，并最终浸润脑实质。随后，专门的先天免疫哨兵细胞——脉络丛巨噬细胞、血管周围巨噬细胞、肥大细胞、脑膜巨噬细胞和小胶质细胞（CNS常驻巨噬细胞）——在稳态条件下监视CNS，是潜在危险的第一反应者，检测病原体或组织损伤，并触发免疫反应。
微生物组与抑郁症
哺乳动物肠道是无数微生物的生活环境，这些微生物统称为肠道微生物群。新出现的证据支持胃肠道微生物群与内分泌和免疫系统的双向通信在介导关键的大脑过程，包括神经炎症、压力轴激活、神经传递和神经发生。此外，在心理学中，人们越来越认识到微生物群-肠-脑轴在精神病理学中的作用。
微生物群有助于免疫反应的启动、教育和激活；反过来，免疫系统在维持和调节肠道细菌的数量和多样性方面发挥作用。目前的证据表明，在稳态条件下，保持健康和动态的低度炎症基调，以在肠道免疫和肠道神经系统与大脑之间持续交流。
成人海马神经发生
成人海马神经发生正在成为这样一种过程。1960年代的开创性研究首次提供了证据，证明成年大鼠和豚鼠海马体中产生了新的神经元，结束了神经元出生后在中枢神经系统中不再产生的长期教条。现在人们普遍认为，成体神经发生主要局限于侧脑室内衬的脑室下区和包括大鼠、小鼠和人类在内的几个物种海马齿状回(DG)的颗粒下区(SGZ)。
在海马体DG的SGZ中，神经祖细胞(NPC)增殖并分化为星形胶质细胞、少突胶质细胞或神经元，然后迁移到星形胶质细胞层(GCL)中，并最终投射到海马体的CA3区域，在那里它们成为功能齐全的神经元，集成到大脑回路中。虽然最近对人类一生中海马神经发生的维持存在一些争议，但人们普遍认为神经发生发生在海马中并具有功能相关性。
饮食与微生物群-肠道-大脑轴
近几十年来，生活方式，尤其是饮食发生了巨大的转变。从本质上讲，很大一部分人类采用西式饮食，这些饮食富含加工食品、糖和脂肪，这与肥胖、糖尿病和心血管疾病的患病率不断上升有关。另一方面，地中海饮食等健康饮食提供必需的常量营养素，如类黄酮、omega-3脂肪酸和omega-6多不饱和脂肪酸，这些营养素与更好的预期寿命和健康状况有关。然而，报告也将西方饮食的消费与认知和情绪障碍联系起来，而地中海饮食则与更好的认知功能有关。
结论
肠道微生物组、免疫力和压力反应之间的微妙平衡对神经系统健康至关重要。最终，该矩阵中一个或多个因素的破坏（例如，由消极的生活事件）会导致大脑生理和行为失调，从而导致重度抑郁等情绪障碍的发展。尽管在抑郁症的背景下单独研究了这个邪恶的三位一体的组成部分，但在临床前和人类研究中，需要在机械层面上做很多工作，以梳理它们各自的相对贡献以及它们如何相互作用。
现在我们认识到，不平衡的压力和炎症反应无疑与抑郁症的发展和维持有关，但最近的证据表明，肠道微生物组也在这些途径的不平衡和神经心理学中发挥作用，这表明针对这些因素的治疗可能更有效。微生物群在疾病中的作用现在才刚刚显现出来，尤其是在神经心理学领域。研究表明，肠道微生物改变在抑郁症患者和抗抑郁药物后的作用；然而，进一步的研究应该检查心理疗法(如认知行为疗法)后微生物组的变化。
因此，心理益生菌干预可能会增强现有疗法的有益效果，从而可能产生更好的结果。然而，确实需要对特定菌株或其组合进行大规模、双盲、安慰剂对照试验来验证这些方法。此外，包括营养、均衡饮食和定期锻炼在内的健康生活方式可能有助于肠道微生物组的平衡和成体神经发生，这反过来又促进与免疫系统的相互交换和压力反应，从而可能预防抑郁症等疾病。
总之，抑郁症的理想治疗方法可能是重置免疫力、压力生理学和微生物群的不平衡。我们等待这最后一块拼图，但目前的研究表明，这是一个可行的阐明策略。