肝细胞癌治疗发展到哪了?有哪些靶向小分子药物？来看看DeepSeek的超全总结

肝细胞癌治疗发展到哪了?有哪些靶向小分子药物？来看看DeepSeek的超全总结

肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症，也是第四大癌症死亡原因。在中国，HCC的发病率和死亡率居高不下，占全球病例近50%。随着医学研究的深入，HCC的治疗手段已从传统的手术、化疗发展到靶向治疗和免疫治疗。本文将全面介绍HCC的最新治疗进展，特别是靶向小分子药物的研究现状。

HCC的治疗现状

HCC的治疗策略高度依赖于肿瘤分期、肝功能状态及患者整体情况，主要治疗手段包括手术治疗、局部消融、全身系统性化疗、介入治疗、靶向和免疫治疗等。

临床常采用“巴塞罗那分期系统（BCLC）”指导分期并选择治疗方案：

• 早期（BCLC 0/A期；或Ia/Ib期）：以根治性治疗为主，包括手术切除、肝移植、局部消融或动脉化疗栓塞（TACE）。
• 中期（BCLC B期；或IIa/IIb期）：以TACE为核心，结合靶向/免疫治疗或肝移植。
• 晚期（BCLC C期；或IIIa/IIIb期）：全身性化疗、放疗、系统治疗（靶向药物+免疫治疗）为主导。
• 终末期（BCLC D期；或IV期）：肝移植，或以支持+舒缓治疗为主。

靶向与免疫治疗

靶向药物

已上市的靶向小分子药物以多靶点的酪氨酸激酶受体（RTKs）抑制剂为主，既能阻断RAF/MEK/ERK通路，又能抑制VEGFR/PDGF等受体。

• 一线治疗方案：索拉非尼（2006年国内上市）；仑伐替尼（2021年国内上市），较索拉非尼延长无进展生存期，尤其对HBV相关HCC更有效；多纳非尼（2022年国内上市），生存获益优于索拉非尼，不良反应更低。
• 二线治疗方案：瑞戈非尼（2017年国内上市）、卡博替尼（欧美上市）、雷莫西尤单抗注射液（2022年国内上市），均用于索拉非尼耐药患者。

免疫检查点抑制剂

• 单药治疗：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗在二线治疗中显示生存获益，但一线单药未超越索拉非尼。
• 联合治疗：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗：一线治疗新标准，中位OS达19.2个月，显著降低死亡风险42%。度伐利尤单抗+Tremelimumab：单次Tremelimumab+常规度伐利尤单抗治疗，中位OS 16.4个月。

双抗和新兴疗法

• 卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）：获批用于晚期HCC二线治疗，ORR达21.7%。
• CAR-T/TCR-T：靶向GPC3、AFP等HCC特异性抗原的细胞疗法进入I/II期试验。
• 基因编辑与表观遗传调控：CRISPR技术用于敲除PD-1或激活抑癌基因（如p53）。

小分子HCC靶向药物

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）为RTKs家族中的特异性受体中的一类族群，FGFR4在肝组织中高表达，会激活HCC细胞并影响其增值、抗凋亡、血管生成等功能。近年来国内外FGFR4抑制剂的开发主要适应症即为HCC。

BLU-554（fisogatinib）

这款高选择性不可逆FGFR4抑制剂于2019年开始针对HCC的I期临床，以及与联合与PD-L1单抗联合用药的Ib/II期临床。

图 1 BLU-554 的结构式

H3B-6527

这款高选择性不可逆FGFR4抑制剂于2016年在美国启动I期临床，适应症为晚期HCC。H3B-6527和BLU-554均基于pan-FGFR抑制剂BGJ398进行的结构优化设计和活性筛选得来。

图 2 H3B-6527的结构式

FGF401（Roblitinib）

这款口服高选择性可逆FGFR4抑制剂针对FGFR4和KLB表达阳性的肝细胞癌或实体恶性肿瘤适应症的I/II期临床试验2017年已在国内启动。针对晚期实体瘤的I/II期临床试验于2020年启动，但已主动暂停，原因未知。

ICP-105

这款高选择性口服FGFR4抑制剂，2018年申报临床，2020年晚期实体瘤I期临床进行中。

HS-236

此款选择性口服FGFR4抑制剂2020年晚期实体瘤I期临床开始招募；2022年完成健康受试者实物影响试验。

BPI-43487

此口服高选择性不可逆FGFR4抑制剂，拟用于FGF19扩增的HCC、胆管癌等实体瘤治疗，于2020年申报临床，2021年启动晚期实体瘤I期临床试验，但已主动暂停，原因未知。

小结

肝细胞癌治疗已进入靶向/免疫联合时代，未来方向包括新型药物开发、精准分型及基于分子特征的个体化治疗。同时，加强肝炎防控和早期筛查仍是降低HCC负担的根本策略。

参考文献

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8. 国家药品监督管理局
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