洪天配教授：肠道菌群-色氨酸代谢-GLP-1轴参与介导达格列净促进胰岛β细胞再生
洪天配教授：肠道菌群-色氨酸代谢-GLP-1轴参与介导达格列净促进胰岛β细胞再生
2024年11月13-16日，由中华医学会、中华医学会糖尿病学分会主办，江苏省医学会承办的中华医学会糖尿病学分会第二十六次学术会议（2024 CDS）在江苏南京隆重举行。在本届大会上，内分泌领域著名专家、北京大学第三医院洪天配教授分享了一个题为《肠道菌群-色氨酸代谢-GLP-1轴参与介导达格列净促进胰岛β细胞再生》的专题报告，为临床深入了解钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的糖尿病治疗作用机制提供了新视角。
洪天配教授现场报告
2型糖尿病是一组复杂的慢性代谢性疾病，以胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能进行性下降引起的慢性高血糖为特征。胰岛素分泌功能进行性下降的原因是胰岛β细胞衰竭，其中包括β细胞数量丢失和β细胞功能障碍。通过恢复β细胞总量和重建β细胞功能来预防或逆转β细胞衰竭是阻止2型糖尿病发生发展的重要策略。
作为一类新型降糖药物，SGLT2抑制剂在既往的多项研究中已被证实早期长时间干预可显著促进胰岛β细胞再生。2020年，洪天配教授课题组首次系统报道了SGLT2抑制剂达格列净促进β细胞再生的具体途径，其中包括增强β细胞自我复制、诱导胰岛α细胞向β细胞转化、促进导管来源的胰腺内分泌前体细胞向β细胞分化等。然而，SGLT2抑制剂促进β细胞再生的分子机制迄今尚未阐明。由于β细胞本身并不表达SGLT2，因此推测SGLT2抑制剂促进β细胞再生的效应可能通过某种循环因子间接发挥作用而实现。
研究团队通过血浆代谢组学、肠道菌群宏基因组学、肠道菌群代谢组学等多组学联合分析，明确达格列净干预后，与色氨酸代谢相关的肠道菌群、菌群代谢物、血浆代谢物均发生显著改变。随后，利用筛选和验证的色氨酸代谢物（包括L-色氨酸）分别培养小鼠肠道L细胞和人类原代胰岛，证实L-色氨酸可促进胰高糖素样肽-1（GLP-1）和胰岛素分泌。
在体内实验中，分别利用达格列净治疗后小鼠的粪菌移植、L-色氨酸补充或达格列净干预2型糖尿病小鼠，结果证实上述三种干预方式均可升高血浆L-色氨酸、GLP-1、胰岛素或C肽水平，并且增加胰岛β细胞总量，提示达格列净重塑的肠道菌群、L-色氨酸、达格列净本身均可促进β细胞再生；添加GLP-1受体拮抗剂或特异性敲除胰腺GLP-1受体编码基因后，上述三种干预方式促进β细胞再生的效应均可被削弱，提示肠道菌群-色氨酸-GLP-1轴参与介导达格列净促进β细胞再生的作用。
综上所述，本研究揭示了SGLT2抑制剂促进胰岛β细胞再生的新机制，明确了肠道菌群-色氨酸代谢-GLP-1轴介导的肠道-胰腺对话在维持β细胞数量和功能中的重要作用，为优化糖尿病治疗策略提供理论基础和实验依据。
本文原文来自医脉通