儿童进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）的标准化管理
儿童进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）的标准化管理
进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）是一种罕见的遗传性疾病，主要影响儿童，以严重肝内胆汁淤积为主要特征。由于其罕见性和缺乏明确的诊疗指导方针，临床医生在诊疗PFIC时面临很大挑战。本文将着重解读欧洲专家委员会提出的PFIC管理标准化建议，以期为优化临床实践中PFIC诊疗流程提供支持。
PFIC的临床表现与诊断
PFIC致病基因众多，目前在线人类孟德尔遗传（OMIM）数据库已收录12型，包括经典的PFIC1、PFIC2、PFIC3等。PFIC的临床表现可能包括黄疸、瘙痒、血清胆汁酸（SBA）值升高、吸收不良和生长迟缓等，并可能导致终末期肝病，最终需要肝移植，严重影响患儿生活质量。
专家委员会指出，临床上对于不明原因，以结合胆红素高为主的黄疸和瘙痒（无论是否伴有黄疸）患儿，应首先明确其是否为胆汁淤积。对结合胆红素升高为主的黄疸患儿，应首先排除胆道闭锁或其他已知主要黄疸病因。对瘙痒（无论是否伴有黄疸）患儿，建议临床评估胆红素、血清胆汁酸（SBA）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）和脂溶性维生素水平；并行腹部超声检查排除胆道梗阻性胆汁淤积的原因，如肿瘤或结石。
在胆汁淤积患儿中，如果SBA升高且GGT值低，需警惕PFIC。临床和生化指标高度提示PFIC的患者，建议进行靶向基因测序。如果靶向基因测序筛查出与胆汁淤积相关的一个或多个基因变异，则诊断为PFIC。如未观察到突变，但仍高度怀疑PFIC，应考虑进行全外显子组测序或全基因组测序。
PFIC的治疗方案
对于所有类型的PFIC患者，通常首选的治疗方式是药物治疗结合饮食补充（包括脂溶性维生素、脂质和热量补充）。如果药物干预无效，PFIC患者通常需要进行外科管理，包括胆汁转流术或肝移植。
目前已开发出的回肠胆汁酸转运体（IBAT）抑制剂是一种新型药物，通过阻断胆汁酸的肠肝循环治疗肝内胆汁淤积症。专家委员会建议使用已获批的IBAT抑制剂作为PFIC患者的一线治疗，并建议对疑似PFIC的患者进行IBAT抑制剂治疗，同时进行基因检测，以免延误治疗。如果患者在治疗开始后临床和/或生化指标有所改善，建议继续使用IBAT抑制剂治疗。对于IBAT抑制剂治疗的充分反应定义为结合胆红素下降＞70%，或瘙痒评分减少＞1分。如无改善，酌情增加剂量。如果增加剂量不能改善瘙痒，则应停止治疗。在此情况下，应考虑尝试使用UDCA、利福平、舍曲林等药物治疗。若药物干预无效，考虑外科治疗。
疾病监测与管理
专家委员会一致认为，PFIC的确诊仅是治疗过程的起点，同时强调了持续监测疾病进展的重要性，监测的主要目标是评估治疗效果和防止疾病向终末期肝病进展。SBA浓度和瘙痒强度已被用作临床实践中评估治疗反应的主要疗效指标。
专家委员会建议对疑似PFIC患者进行肝功能、瘙痒、SBA、脂溶性维生素、肝硬度、生长和生活质量的监测。建议进行临床评估，包括肝脏生化、脂溶性维生素水平和SBA水平，以及监测患者生长，建议监测的频率为每3～6个月一次。瘙痒和生活质量监测由患者本人或监护者进行。建议每6～12个月进行一次肝脏超声检查，并评估肝硬度作为纤维化/肝硬化的生物标志物。对于已经确诊肝硬化的患者，应每6个月进行一次监测性超声检查和甲胎蛋白水平检查。如果患者在治疗和剂量增加后没有表现出任何临床改善，建议根据患者的临床状况（例如，终末期肝病或难以控制的瘙痒）考虑其他个性化治疗方案，如肝移植。
专家点评
PFIC是一类不断进展的疾病，预后较差。由于其罕见性和缺乏明确诊疗指导方针，临床医生在诊疗PFIC时面临很大挑战。随着该专家委员会建议的发布，我们看到PFIC管理向标准化迈出了重要一步。专家委员会建议中强调了早期诊断和治疗的重要性，并指出掌握临床特征有助于早期诊断PFIC，基因检测可进一步确定疾病诊断，并指导治疗。由于当前获批的药物很有限，PFIC的治疗仍是难题。国外最近获批的创新型IBAT抑制剂药物为PFIC患者带来了新的治疗选择，特别是对于早期治疗和缓解症状具有重要意义，专家委员会建议使用已获批的IBAT抑制剂作为PFIC患者的一线治疗。然而，目前国内尚无获批PFIC适应症的IBAT抑制剂，且治疗选择需要同时考虑其经济成本。值得注意的是，PFIC的治疗还需个体化，需要根据患者的具体情况仔细评估、定期监测并调整治疗方案。此外，PFIC的致病基因及基因突变谱，以及基因型-表型的相关性仍需继续探索，这对未来开发新的疗法至关重要。基因治疗是未来可能的发展方向。鉴于PFIC当前诊疗的复杂性，委员会同时建议将疑似PFIC且干预无效的患儿转诊至有经验的医疗中心。总之，PFIC是一个需要进一步关注和明确指导的领域，专家委员会建议的发布为这一领域提供了宝贵指导，期待随着未来研究的深入，能够有更加精准的治疗选项和指导方针来改善患者治疗体验和生活质量！