DNA甲基化研究的历史与最新进展综述

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DNA甲基化研究的历史与最新进展综述

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来源

https://www.iivd.net/article-39796-1.html

DNA甲基化是一种表观遗传学机制，通过在DNA序列上添加甲基基团来调节基因表达。这种机制在不改变DNA序列的前提下，能够影响遗传表现。从1925年首次在细菌中发现5-甲基胞嘧啶以来，科学家们对DNA甲基化的研究不断深入，从最初的发现到如今的全基因组甲基化图谱绘制，这一领域的研究取得了重大进展。本文将带你回顾DNA甲基化研究的历史发展，并介绍最新的研究进展。

DNA甲基化（DNA methylation）是一种表观遗传学机制，通过DNA甲基转移酶在二核苷酸的胞嘧啶C-5位添加一个甲基基团，引起不同基因的转录激活或抑制，并调节各种细胞功能。DNA甲基化可在不改变DNA序列的前提下，改变遗传表现。

1925年，5-甲基胞嘧啶首次在细菌中被发现。然而，几十年来，它的生物学重要性并不直观。现在，科学家已经完善了关于如何建立、维持和去除DNA甲基化的关键因素的知识体系，并获得了数量惊人且快速增长的碱基分辨率甲基化图谱。来自德国分子遗传学研究所的科学家回顾了DNA甲基化领域从开始到现在，聚焦于哺乳动物系统中的发现，该成果发表在《Trends in Genetics》杂志，题为“DNA methylation: a historical perspective”。

1900-1959：从遗传学到表观遗传学

1925年首次在结核分枝杆菌中发现5-甲基胞嘧啶，1948年通过纸层析法在小牛胸腺DNA中发现了5mC，两年后，证实了5mC在哺乳动物、昆虫和植物DNA中大量存在。1954年发现，5mC不是随机分布在DNA中，而是在CpG二核苷酸序列环境中特异发现的。

1960-1979：对细菌中5mC的效用和机制的深入研究及高等生物的DNA甲基化

在此阶段发现了细菌的限制-修饰系统(R-M系统)，其中甲基化敏感的“限制性内切酶”通过消化病毒的DNA来保护细菌宿主免受入侵病毒的侵害。除了在宿主保护中的作用外，还观察到细菌DNA甲基化与DNA复制之间的联系。

20世纪70年代，关于DNA甲基化在基因调控中的作用的研究和假设模型都取得了显著进展。改进的5mC检测方法实现了位点特异性甲基化分析，成为该领域的主要加速器。在本世纪末，该领域对物种内和物种间的DNA甲基化有了很好的认识，DNA甲基化作为基因表达的抑制因子被普遍接受。

1980-1989：5mC对基因和基因组的调控

20世纪80年代发现5mC的甲基化DNA的片段被非甲基化DNA的片段打断，每段片段占据不同的染色质部分。尽管精子总体上是高度甲基化的，但在精子细胞的组成表达基因中，可以看到像早期后生动物胚胎中发现的低甲基化延伸。随后的研究表明，这些未甲基化的区域由富含CpG的DNA组成，并且在许多小鼠组织中保持未甲基化，后来正式命名为CGI。1988年成功克隆出小鼠DNA甲基转移酶1 (Dnmt1)，这是第一个哺乳动物DNA甲基转移酶。

1990-1999：真核甲基转移酶

20世纪90年代，对基因组印迹和X染色体失活等现象的分子理解取得了重大进展，此外，一系列研究鉴定、克隆和敲除哺乳动物的甲基转移酶，揭示了它们在发育过程中的重要作用。1993年发表了DNA甲基转移酶M.HhaI的第一个晶体结构，同年科学家利用与小鼠和细菌甲基转移酶的序列同源性，鉴定并克隆了第一个植物DNA甲基转移酶MET1。

哺乳动物和植物DNA甲基转移酶和具有甲基结合结构域的5mC读取器的功能评估以及转录抑制的研究在20世纪90年代明确定义了。活跃的DNA是否以及如何发生甲基化，仍然没有明确的机制。

2000-2009：全基因组DNA甲基化图谱

21世纪初，随着拟南芥、小鼠和人类基因组组装草图的完成，生物科学发生了重大转变。这些基因组图谱反过来又使研究表观基因组的其他层面成为可能，1992年首次报道的亚硫酸盐测序技术，成为量化和定位甲基化的金标准。2000年代中期在拟南芥中完成了第一个全基因组甲基化图谱，发现基因的5 '端大部分缺乏CpG甲基化，而组成表达基因的主体则广泛甲基化，CpG相对减少。

Bestor和Schübeler实验室使用类似的基于富集的技术创建了第一个人类DNA甲基化的综合图谱。Saxonov及其同事对人类基因组进行了计算分析，揭示了两类启动子：低CpG (LCG, 30%的启动子)和高CpG (HCG, 70%的启动子)密度启动子。与LCG启动子相关的基因往往具有独立于其启动子甲基化的转录潜力，并且大多数这些启动子通常被甲基化。相比之下，大多数HCG启动子被发现是未甲基化的。