肺癌治疗新进展：EGFR Ex20ins突变NSCLC的治疗策略与挑战
肺癌治疗新进展：EGFR Ex20ins突变NSCLC的治疗策略与挑战
EGFR 20 号外显子插入（exon20 insertion mutation,Ex20ins）突变是肺癌中常见的基因突变之一，仅次于 19 号外显子缺失突变和 21 号外显子 L858R 点突变。近年来，针对这种突变的新型靶向药物取得了重大进展，但其疗效仍需进一步验证。本文将为您详细介绍 EGFR Ex20ins 突变非小细胞肺癌的最新研究成果和临床治疗策略。
EGFR Ex20ins突变的特征与检测
EGFR突变是NSCLC中关键的致癌驱动变异之一。高达90%的EGFR突变是外显子19缺失和外显子21L858R置换。约10%的EGFR突变NSCLC可检测到Ex20ins，这是第三大最常见的激活EGFR突变亚型[1]。与经典EGFR变体类似，Ex20ins在女性、从不吸烟或轻度吸烟者以及腺癌组织学类型患者中最常见。
EGFR Ex20ins由C-螺旋（AA761-766）和紧邻C-螺旋的环（AA767-775）出现的1-4个氨基酸（AA）插入组成。在已鉴定的60多种独特的EGFR Ex20ins亚型中，大多数位于C螺旋后的环内[2]。这种复杂的突变谱导致了EGFR Ex20ins突变肿瘤的生物学差异和对EGFR抑制剂的不同敏感性。例如，EGFRA763_Y764insFQEA对第一代EGFR-TKI敏感，而环内突变亚型则对EGFR-TKI不敏感[3]。为了尽可能检测出所有可靶向治疗的EGFR Ex20ins，指导临床实践中的治疗决策，中国指南和国际指南建议进行下一代测序（NGS）检测[4]。
EGFR Ex20ins突变NSCLC的治疗策略
一线治疗
由于现有EGFR-TKI的临床获益有限，铂类双药化疗仍然是一线治疗中推荐用于携带EGFR Ex20ins的患者的最有效治疗方法[6]。
值得注意的是，靶向EGFR和MET的新型双特异性抗体amivantamab在III期PAPILLON试验中显示出令人鼓舞的结果。对于未经治疗的EGFR Ex20ins患者，与单纯化疗相比，amivantamab联合化疗可改善无进展生存期（HR=0.40；95%CI: 0.30-0.53）和客观缓解率（73%；95%CI: 1.32-1.68]）[8]。鉴于其优越的疗效，FDA批准amivantamab联合化疗的一线治疗适应症[9]。
在现实世界中，化疗的疗效始终优于现有的EGFR-TKI，但在化疗中添加免疫检查点抑制剂（ICI）几乎没有临床获益[10,11]。到目前为止，ICI联合化疗的获益以及ICI在EGFR Ex20ins突变NSCLC治疗中的最佳位置都没有明确结论。但值得注意的是，无论PD-L1表达水平如何，单药ICI都不应作为EGFR Ex20ins患者的一线疗法[12]。
二线及后续治疗
根据I期CHRYSALIS试验的结果，amivantamab被批准用于初始化疗期间或之后疾病进展的EGFR Ex20ins晚期NSCLC患者[13,14]。后续治疗选择包括标准全身治疗或纳入临床试验。
EGFR Ex20ins突变NSCLC的新型靶向药物
Mobocertinib是一种首创、不可逆的口服TKI，选择性靶向EGFR Ex20ins[15]。一项关键的I/II期研究显示Mobocertinib在曾接受过化疗的EGFR Ex20ins突变NSCLC患者中具有良好的获益[16]。根据这些数据，mobocertinib被批准成为针对经治EGFR Ex20ins突变NSCLC患者的首个口服靶向治疗药物[17]。尽管有这些令人鼓舞的发现，但随后的III期EXCLAIM-2研究并未达到其主要终点[18]。因此，由于未满足FDA加速批准的确认数据要求，mobocertinib正在全球范围内自愿撤回[19]。
舒沃替尼（DZD9008）是一种新研发的EGFR-TKI，对EGFR Ex20ins有强大的活性，对EGFR敏感突变、T790M和不常见EGFR突变也是如此[20]。2023年8月，基于关键性II期WU-KONG-6试验中的抗肿瘤疗效，舒沃替尼在中国首次获得有条件批准，用于既往经含铂化疗出现疾病进展或不耐受含铂化疗的EGFR Ex20ins突变NSCLC患者[21,22]。两项正在进行的临床研究也在EGFR Ex20ins初治患者中探索舒沃替尼的临床活性：WU-KONG-1（NCT03974022）和WU-KONG-15（NCT05559645）。根据对这些试验数据的汇总分析，28名患者的疗效分析显示最佳总体缓解率为71.4%，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到[23]。虽然这些结果令人鼓舞，但考虑到mobocertinib的故事，人们热切期待通过正在进行的III期WU-KONG-28研究进行进一步探索和验证。
除了这些药物开发外，其他新型Ex20ins特异性EGFR-TKI（包括伏美替尼[furmonertinib]、CLN-081和BLU-451）正在研究中，在EGFR Ex20ins突变NSCLC患者治疗中取得有前景的早期结果[24-26]。表中总结了在经治EGFR Ex20ins突变NSCLC患者中开展的关键前瞻性临床试验[13,16,21,24,25]。
结论和观点
随着选择性靶向EGFR Ex20ins新型TKI的研发以及amivantamab获批EGFR Ex20ins突变NSCLC治疗的适应症，EGFR Ex20ins突变NSCLC治疗的前景令人兴奋。然而，未来仍存在新的挑战。新药物的探索应寻求在提高疗效和降低毒性的基础上进行改进。一线治疗存在巨大未被满足的需求，亟需有效的治疗策略。未来的临床试验也可能考虑比较Ex20ins特异性TKI vs amivantamab联合化疗。最后，确定最佳治疗顺序对于改善患者的长期预后至关重要。总之，仍需要进一步研究针对该患者群体的治疗方法。
本文原文来自广东省人民医院吴一龙教授和林嘉欣教授的研究