中国博后一作兼通讯Nature论文：揭开阿司匹林防止癌症转移的机制
中国博后一作兼通讯Nature论文：揭开阿司匹林防止癌症转移的机制
癌症转移是全球90%的癌症相关死亡的罪魁祸首。剑桥大学研究团队在Nature发表最新研究，揭示了阿司匹林通过解除血小板TXA2对T细胞免疫的抑制来防止癌症转移的机制。这一发现不仅阐明了阿司匹林抗转移作用的分子机制，还为开发更高效的抗转移免疫疗法提供了理论依据。
癌症转移，是指癌细胞从原发灶扩散到远端器官，这是全球90%的癌症相关死亡的罪魁祸首。
理论上，转移的癌细胞特别容易受到免疫系统的攻击，因为它们离开了原发灶中已建立的免疫抑制性肿瘤微环境。然而，癌细胞总能通过各种手段逃避免疫监测和攻击，其中一种手段是由血液中的血小板产生血栓素A2（TXA2），从而抑制转移部位T细胞的活性，进而阻碍了免疫系统有效地攻击和消除转移中的癌细胞。
此前的研究显示，阿司匹林和癌症转移减少有关，但背后的确切作用机制尚不清楚。
2025年3月5日，剑桥大学Rahul Roychoudhuri教授、高级博士后研究员Jie Yang等在国际顶尖学术期刊Nature发表研究论文，题为：Aspirin prevents metastasis by limiting platelet TXA2 suppression of T cell immunity。
该研究发现，阿斯匹林通过解除血小板TXA2对T细胞免疫的抑制，来防止癌症转移，该研究揭示了一条限制T细胞对抗癌症转移的新型免疫抑制通路，不仅阐明了阿斯匹林抗转移作用的分子机制，还为开发更高效的抗转移免疫疗法提供了理论依据。
尽管我们对原发性癌症的治疗取得了许多进展，但在接受治疗的早期癌症患者中，仍有相当比例会因播散性微转移灶的最终生长而在数月之数年后出现转移性复发。
微转移灶由于缺乏成熟肿瘤中高度免疫抑制性的肿瘤微环境，处于易受免疫攻击的脆弱状态。这一生物学特性为开发新型抗转移疗法创造了契机——通过调动免疫系统，预防具有转移风险的早期癌症患者出现复发。
阿司匹林（Aspirin，乙酰水杨酸），自1898年上市以来，至今已有超过百年的临床应用，成为医药史上三大经典药物之一。阿司匹林最早作为止痛药广泛应用于临床，后来发现它还是一种血液稀释剂，可以通过抗凝帮助预防心脏病发作。近年来，阿司匹林还被发现在多种疾病中有效，甚至对神经退行性疾病、癌症等重大疾病也有着一定的预防和治疗效用。
阿司匹林是环氧合酶（COX）的一种不可逆抑制剂。大型Meta分析显示，每天服用阿司匹林与癌症患者多部位转移减少相关。此外，在癌症诊断时未发生转移的个体中，低剂量（75-300 mg）阿司匹林治疗与癌症死亡率降低相关。
在结直肠癌中，阿司匹林的使用与生存率提高之间的关联似乎仅限于高表达人类白细胞抗原（HLA）I类的肿瘤，这表明其作用具有免疫成分。环氧合酶-1（COX-1）在大多数组织中持续表达，包括血小板，在血小板中它对于血栓素A2（TXA2，具有血小板凝聚和血管收缩的作用）的生成是必需的，而环氧化酶-2（COX-2）主要在炎症期间被诱导。
阿司匹林的半衰期较短（约20分钟），因此，只有频繁的高剂量使用阿司匹林才能在有核细胞中实现对COX-1和COX-2的持续药理抑制。相比之下，每天使用低剂量阿司匹林主要作用于血小板的COX-1，从而抑制TXA2的生成，因为无核的血小板无法重新合成COX-1，导致COX-1受到不可逆的抑制。
综上所述，阿司匹林的抗肿瘤转移活性与T细胞免疫、抑制血小板TXA2有关，但它们之间的直接关系尚未确定。
在这项最新研究中，研究团队通过体内遗传筛选，发现ARHGEF1基因缺失显著减少了小鼠肿瘤的肺转移和肝转移。条件下敲除T细胞（而非NK细胞或巨噬细胞）的ARHGEF1基因可抑制肿瘤转移，表明其通过T细胞发挥免疫抑制作用。
从机制上来说，血小板释放的TXA2通过其受体（TP）激活ARHGEF1，抑制T细胞受体（TCR）信号通路，从而削弱了T细胞活化及其抗肿瘤免疫功能。而阿斯匹林能够不可逆地抑制COX-1，从而减少血小板生成TXA2，TXA2水平的降低解除了通过ARHGEF1对T细胞的抑制，进而增强了T细胞对抗癌症转移的能力。
研究团队进一步证实，多种不同癌症（包括乳腺癌、黑色素瘤和结肠癌）的小鼠模型中使用阿司匹林、选择性COX-1抑制剂或血小板特异性敲除COX-1，以依赖于T细胞内在ARHGEF1表达和体内TXA2信号传导的方式降低了癌症转移率。
总的来说，该研究发现了新型免疫抑制通路——血小板产生的TXA2通过激活ARHGEF1抑制T细胞抗肿瘤免疫，而阿斯匹林通过靶向该通路增强T细胞抗肿瘤免疫，因此，阿司匹林或可作为一种便宜、技术含量低且有效的辅助疗法，通过增强自然免疫来防止癌症转移。未来的研究可以探索阿司匹林与其他免疫疗法的结合，进一步加强其抗转移作用。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08626-7
本文原文来自澎湃新闻