揭秘细胞信号传导的奥秘：G蛋白偶联受体研究的突破性进展

揭秘细胞信号传导的奥秘：G蛋白偶联受体研究的突破性进展

在我们的身体里，有一个神奇的信号传递系统，它就像是细胞之间的"微信"。这个系统由一类叫做G蛋白偶联受体（GPCR）的蛋白质组成，它们负责将外界的各种信号传递到细胞内部，调控我们身体的各种生理功能。近日，中国科学院上海药物研究所徐华强研究员团队在GPCR信号传导机制研究方面取得重大突破，荣获上海市自然科学一等奖。

图1. GPCR信号传导示意图

GPCR：身体里的 "超级通讯员"

想象一下，如果我们的身体是一个巨大的城市，那么GPCR就是遍布全城的通讯系统。它们是细胞膜上的"接收器"，能够感知外界各种信号分子，如激素、神经递质等，并将这些信号传递到细胞内部，引发一系列生理反应。

人体中共有826种GPCR，它们参与调控几乎所有的生理过程，包括视觉、嗅觉、味觉、心跳、血压、新陈代谢等。正因如此，GPCR成为了重要的药物靶点。目前，约33%的药物是通过作用于GPCR来发挥疗效的，这些药物的累计销售额超1万亿美元。

GPCR与人体生理：无处不在的"信号塔"

GPCR几乎遍布体内所有的细胞，负责机体80%左右的跨膜信号转导，广泛分布于中枢神经系统、免疫系统、心血管、视网膜等器官和组织，参与机体的发育和正常的功能行使。

在大脑中，我们的视觉、嗅觉和味觉都依赖于特定的GPCR，例如：视杆细胞中的视紫红质就是一种GPCR，它能感知光线并将明暗信号传递给大脑；而多巴胺、血清素等神经递质通过与特定的GPCR结合，调节我们的情绪、记忆和学习能力，例如：多巴胺D2受体与精神分裂症、帕金森病等神经系统疾病密切相关。

人体中的许多激素，如胰岛素、生长激素、甲状腺激素等，都是通过GPCR来发挥作用的，肾上腺素受体是调节心率和血压的重要GPCR，常用的降压药物、抗心率失常药物β受体阻滞剂正是作用于这类受体；而在炎症反应中，趋化因子受体（CXCR）参与免疫细胞的发育、迁移、生存以及免疫响应等生理病理过程，了解趋化因子受体的工作机制有助于开发新的抗炎药物。

GPCR与疾病：从信号异常到治疗靶点

GPCR的异常与多种疾病的发生密切相关，包括精神（如：抑郁）、代谢（如：内分泌失调）、免疫（如：病毒感染）、心血管、炎症、感觉障碍和癌症等疾病。了解这些关联不仅有助于我们理解疾病机制，也为开发新药提供了方向：

• 在癌症方面，某些GPCR的过度激活或异常表达与多种癌症的发生和转移有关，例如，CXCR4受体在乳腺癌和前列腺癌的转移中起重要作用；
• 在代谢性疾病调控中，胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）是治疗2型糖尿病的重要靶点，GLP-1R 激动剂（包括明星 “减肥神药”—司美格鲁肽）不仅能降低血糖，还有助于减轻体重；
• 在心血管疾病领域，血管紧张素II 1型受体(AT1R)与高血压密切相关，针对这一受体的药物已成为治疗高血压的重要手段；
• 特别是在慢性疼痛的新药开发上，针对镇痛药物关键靶点阿片受体的临床用药的副作用问题，科学家们正在寻找新的方法来调节这些受体，以开发更安全有效的止痛药。

三大科学难题：GPCR研究的"珠穆朗玛峰"

尽管GPCR如此重要，但其工作机制长期以来一直是个谜。科学家们面临着三个关键问题（图2），分别是GPCR如何选择性地与不同G蛋白亚型结合、GPCR如何与arrestin蛋白相互作用、GPCR激酶(GRK)如何识别和调控GPCR，这三个问题就像是GPCR研究领域的"珠穆朗玛峰"，攻克它们需要极大的智慧和勇气。

图2. GPCR信号转导领域的三大科学问题

突破性发现：徐华强团队的"登峰"之旅

徐华强研究员带领的团队经过近20年的不懈努力，在这三个关键问题上都取得了重大突破，推动了整个GPCR领域的发展。

G蛋白亚型选择性机制

研究团队首次解析了GPCR与抑制型G蛋白(Gi)的复合物结构（图3），揭示了GPCR如何通过跨膜区的构象变化来选择不同的G蛋白亚型；聚焦重大疾病关联的B类GPCR信号机制，研究团队鉴定并阐述了7个重要的B类GPCR的多个信号复合物激活构象及经典激活作用机制，包括激动型G蛋白(Gs)的甲状旁腺激素受体、促肾上腺皮质激素释放因子受体等复合物结构（图4），奠定了B类GPCRs的 G蛋白选择性偶联激活机制研究基础。这些发现为开发更精准的药物奠定了基础。

图3. GPCR与G蛋白复合物的结构模型

图4. 促肾上腺皮质激素释放因子受体结构模型和激活互作
注：A.促肾上腺皮质激素释放因子受体1和2分别与配体特异性结合及Gs蛋白复合物的冷冻电镜结构；B和C.观察到 CRF1R与CRF2R复合物结构中的胆固醇分子及其功能实验。

GPCR-Arrestin相互作用机制

团队利用X射线自由电子激光技术，首次解析了GPCR与arrestin的复合物结构，揭示了GPCR招募arrestin的"磷酸化密码"，这一突破性成果登上了《Nature》杂志封面，被评为2015年中国十大科技进展；2019年，研究团队应用冷冻电镜技术率先解析β-arrestin结合GPCR信号复合物的结构（图5），首次发现β-arrestin相比于Arrestin1有90°旋转的构象差异，研究成果为基于GPCR结构的偏向性配体的功能研究和设计优化提供了重要的依据。

图5. GPCR与Arrestin复合物的结构模型
注：A. NTSR1被内源性激动剂多肽NTS激活的信号通路示意图；B .NTSR1-β-arrestin1与Arrestin1-视紫红质复合物结构的比较；C. NTSR1的ICL3与β-arrestin1潜在的相互作用模式。

GPCR-GRK识别机制

研究团队开发了创新的"纳米钩"技术（图6），成功解析了GPCR与GRK的高分辨率复合物结构，阐明了GRK如何识别和调控GPCR的机制。这项技术不仅解决了长期困扰科学界的难题，还推动了整个GPCR结构生物学领域的发展。

图6. “纳米钩”技术原理示意图

从基础研究到药物开发：GPCR结构在药物发现中的应用

GPCR的三维结构信息在药物发现过程中起着关键作用。基于高分辨率的GPCR结构，科学家能够利用计算机模拟来筛选大量潜在的药物分子，大大加快药物发现速度；通过了解GPCR的精确结构，特别是其活性位点的构造，可以帮助科学家设计出更加精确、高效的药物分子；研究GPCR与不同信号蛋白(如G蛋白和arrestin)的相互作用结构，有利于科学家设计出能选择性激活特定信号通路的药物，从而减少副作用；而解析GPCR与药物分子的复合物结构，实现深入理解药物的作用机制，有助于优化现有药物或开发新一代药物。同时解析新的GPCR结构可能揭示以前未知的药物结合位点，为开发全新类型的药物提供机会。

徐华强团队的研究不仅解答了基础科学问题，还为新药开发开辟了新途径。例如，他们解析了多种与重大疾病相关的GPCR结构，包括与骨质疏松症相关的甲状旁腺激素受体(PTH1R)、与抑郁症相关的促肾上腺皮质激素释放因子受体(CRFR)、与2型糖尿病相关的GLP-1R等。这些结构为开发针对这些疾病的新型药物提供了重要线索，特别是团队首次揭示了GLP-1R与小分子激动剂的相互作用机制，为开发口服糖尿病药物指明了方向。

创新技术推动领域发展："纳米钩"的魔力

徐华强团队开发的"纳米钩"技术堪称GPCR研究领域的"瑞士军刀"。这项技术巧妙地解决了GPCR复合物不稳定的问题，使得难以捕捉的瞬时相互作用变得容易观察。"纳米钩"技术的原理是利用蛋白质互补技术。它由两个部分组成：一个小的"钩子"(SmBiT)和一个大的"钩子"(LgBiT)。

当这两个部分靠近时，它们会紧密结合在一起，形成一个完整的荧光蛋白。科研人员将小钩子和大钩子分别连接到GPCR和其相互作用蛋白上，当两者相互作用时，就会产生荧光信号，从而使我们能够"看见"这种相互作用。

"纳米钩"技术的优势在于高灵敏度、实时监测、高通量筛选、通用性强，它能够捕捉到非常微弱和短暂的蛋白质相互作用，可以在活细胞中实时观察GPCR的信号传导过程，这不仅适用于GPCR研究，还可应用于其他蛋白质相互作用的研究和大规模的药物筛选，加速新药发现过程。

截至目前，"纳米钩"技术已经帮助解析了超过100个GPCR结构，不仅在徐华强研究员实验室，还被全球50多个实验室广泛应用。这项技术的影响力远远超出了GPCR领域，正在推动整个结构生物学的发展。

未来展望：开启精准医疗新时代

GPCR研究的进展为精准医疗带来了新的希望。通过深入理解GPCR的工作机制，科学家们可以设计出更加精确、高效的药物，减少副作用。例如，通过调控GPCR的偏向性信号通路，可以开发出既有效又安全的新型镇痛药。

未来，GPCR研究可能在新型生物标志物、基因治疗、个体化药物治疗、以及人工智能辅助药物设计等方面有望取得重大突破。

具体来说，一方面随着药物基因组学技术的发展应用，针对GPCR基因缺陷的精准基因治疗可能成为现实，为某些遗传性疾病提供新的治疗方案，同时了解不同个体GPCR的遗传变异，可以为患者选择最适合的药物和剂量；另一方面在代谢组学的推动下，某些GPCR的表达水平或活性可能成为疾病诊断和预后判断的新型生物标志物。除此之外，结合GPCR结构信息和人工智能技术以及纳米技术，可能大大加速新药研发过程、开发具有特定靶向性的药物递送系统。

徐华强研究员表示："我们的研究就像是绘制了一张GPCR的高清地图。这张地图不仅帮助我们理解生命的奥秘，还为治疗各种疾病指明了方向。未来，我们希望能够开发出更多针对GPCR的‘智能药物’，为人类健康做出更大贡献。"

GPCR研究是一个充满挑战和机遇的领域。它不仅涉及复杂的生物学机制，还与人类健康和疾病治疗密切相关。徐华强团队的工作为我们揭示了GPCR这个微观世界的奥秘，也为未来的医学发展指明了方向。

GPCR研究的故事告诉我们，科学探索是一个漫长而艰辛的过程，但每一步进展都可能为人类带来巨大的福祉。正如徐华强研究员所说："我们的工作就像是在解读生命的密码。虽然道路漫长，但每一次突破都让我们离理解生命的本质更近一步。"

让我们共同期待GPCR研究带来的更多突破，也为中国科学家在国际舞台上的杰出表现感到自豪。在不久的将来，基于GPCR的新型药物和治疗方法可能会改变许多疾病的治疗方式，为人类健康带来新的希望。这不仅是科学的胜利，更是人类智慧的结晶和对美好生活的不懈追求。

本文原文来自澎湃