IgG4相关性疾病诊疗规范解读
IgG4相关性疾病诊疗规范解读
历史沿革
IgG4相关性疾病（IgG4-RD）的报道最早可以追溯到1888年，由当时的Johann Mikulicz 教授发现，后来将发现的这例病因不明的对称性泪腺、腮腺和颌下腺肿大的患者的疾病以教授之名命名——米库利奇病（Mikulicz disease ，MD ）。因MD受累器官类似干燥综合征，也表现为口干、眼干，学界一度认为MD是干燥综合征的一种亚型。
直到2003年，日本学者通过对两类患者病理标本进行观察和研究并首次提出IgG4多器官淋巴细胞增生综合概念。同时期其他学者也普遍认识到这类疾病均具有IgG4升高的特性，故将多种既往认为的独立病种归到同一综合征范围，2010年“IgG4相关性疾病”这一命名才被国际公认并统一。
认识IgG4-RD及其临床特征
定 义：
IgG4-RD是近年来新定义的一种与IgG4指标相关、由免疫介导的慢性炎症伴纤维化，同时累及全身多器官或组织的自身免疫性疾病。
临床特征：
隐匿性强：多发于中老年男性，起病隐匿，早期无特异性临床表现，貌似肿瘤，却非肿瘤，易漏诊或误诊；
疾病谱广：几乎累及所有脏器或组织，常见受累器官：泪腺、主要唾液腺、胰腺、腹膜后间隙＞胆管、肺、肾＞硬脑膜、甲状腺、主动脉；
临床特征、血清学、组织学：常见组织肿胀；血清IgG4水平＞135mg/dL；IgG4阳性细胞大量增生浸润等；
治疗：首选激素治疗，典型患者对激素反应敏感，停药或减量有复发风险
共识与规范
为加强临床医生对该病的诊治认知，2015年第一个国际专家共识应运而生，该共识由包括中国在内的9个国家，42位代表多个医学专业的专家共同制定。在总结国内外经验和研究结果的基础上，2020年，我国组织专家组共同制定了国内首个《IgG4相关性疾病诊治中国专家共识》。
2023年《IgG4相关性疾病诊疗规范》发表，旨在规范IgG4-RD的诊断方法、治疗时机，并对患者的短期与长期治疗方案和策略给予建议，以减少对该病的误诊和漏诊，预防和纠正受累器官不可逆损伤的发生，改善患者的预后。
2023 IgG4-RD诊疗规范核心要点
- 临床表现：
IgG4-RD 多为慢性隐匿性或亚急性起病，显著升高的血清 IgG4浓度及肿块样病灶是最常见的临床表现。IgG4-RD 可累及全身多个器官和组织。
常见受累器官
- 辅助检查
1）一般实验室检查
胰腺和胆道受累者可出现肝酶、胆管酶和胆红素升高，部分间质性肾病或腹膜后纤维化导致肾盂积水者血肌酐上升。IgG4-RD活动期红细胞沉降率、C反应蛋白等炎症指标升高。
2）免疫相关实验室检查
血清IgG4升高是IgG4-RD的重要特征，亦是该病的诊断标准之一，随着血清 IgG4升高，其诊断特异度亦升高，且与受累器官数和 IgG4-RD 病情活动评分呈正相关。治疗下降后再次进行性升高提示疾病复发风险，需密切监测病情变化。
3）组织病理学检查
病理学检查是诊断 IgG4-RD 的重要依据，IgG4-RD 的典型病理特征为： ①受累组织中大量淋巴细胞和浆细胞浸润，IgG4+浆细胞>10个/高倍，IgG4+/IgG+浆细胞比例>40%；②纤维组织增生，特征性表现为席纹状或轮辐状纤维化；③闭塞性静脉炎。
4）影像学检查
超声检查无创、简便，是IgG4-RD，尤其是胰腺、泪腺、唾液腺等脏器受累的重要筛查工具。CT和MRI是最广泛用于IgG4-RD诊断及筛查受累器官的检查，尤其对超声不易发现的器官损害，如腹膜后病变等，CT和MRI显示的典型影像学特征对疾病诊断和鉴别诊断有重要提示。
- IgG4-RD诊断
IgG4-RD临床表现复杂多样，有时与肿瘤、感染和其他免疫性疾病难以鉴别，诊断需结合临床病史、血清学、影像学和组织病理学特征。目前推荐应用日本2020年更新版诊断标准。该标准是最早亦是迄今为止临床医师应用最广泛的标准。
- 病情评估
诊断IgG4-RD后，应对患者的病情进行全面评估，包括临床、实验室检查、影像学检查等诸方面，以反映受累器官情况、疾病活动程度及是否需要紧急治疗等，建议参考国际上公布的IgG4-RD治疗反应指数（IgG4-RD RI），当重要器官受累为紧急情况时，须积极治疗以防止功能障碍。
诊疗原则及方案
IgG4-RD的治疗原则：
1）有症状、病情活动进展患者均需治疗；
2）无症状性内脏器官受累者，如评估病情处于发展阶段，亦需要及时治疗；
3）少数无症状性淋巴结病或轻度浅表腺体肿大，且疾病进展很缓慢者，可密切观察随诊。
IgG4-RD的治疗包括诱导缓解治疗和维持治疗两个阶段。目前IgG4-RD的治疗药物种类包括激素、传统免疫抑制剂和生物制剂。其他辅助治疗包括梗阻部位置管引流、手术等。
——糖皮质激素：激素仍是治疗IgG4-RD公认的一线药物，起效迅速，短期内症状可显著改善，可用于疾病的诱导缓解和维持阶段，激素无效也是判断诊断是否正确的重要依据。可根据患者的年龄、体重及病情严重程度、病情控制情况等做相应剂量调整。
——激素联合免疫抑制剂：当患者存在单用激素不能充分控制、疾病活动不能递减激素剂量、激素减量过程中病情反复等任一种情况时，推荐激素联合免疫抑制剂治疗。目前常用的免疫抑制剂包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤等。
——生物制剂：对于传统治疗失败，激素减量过程中复发，存在激素抵抗或不耐受的患者可考虑利妥昔单抗，其对初治或复发难治性IgG4-RD均有显著疗效，治疗后临床症状缓解，血清IgG4浓度亦显著下降。其他生物制剂，如抗CD19单克隆抗体等，其疗效尚需临床研究进一步证实。
——特殊情况时手术或介入治疗：当 IgG4-RD 患者出现可能导致器官功能障碍的紧急情况时，如药物治疗不能迅速解除器官压迫或梗阻时，需要采取手术或介入治疗进行干预，以尽快缓解症状。如IgG4相关性腹膜后纤维化导致输尿管梗阻而引起急性肾衰竭时，可置入输尿管支架或行肾造瘘术解除梗阻等手术。
- 预后
总体来讲激素治疗IgG4-RD反应佳，无重要脏器不可逆损伤者长期预后好，有重要脏器损伤且发生功能障碍者，预后与器官损伤程度相关。IgG4-RD目前尚不能治愈，且容易复发，因此在风湿专科医生指导下规律随诊、监测病情，对改善预后尤为重要。