【行研】亿万患者的福音-抗痛风新药盘点

【行研】亿万患者的福音-抗痛风新药盘点

现代社会的快速发展极大地改变了人们的生活方式、饮食结构和生存环境，由此带来的改变也导致了高尿酸血症和痛风患病人数的快速增长。据Frost & Sullivan分析，全球痛风患病人数从2016年的1.7亿人增至2020年的2.1亿人，年复合增长率为5.8%，2025年全球痛风患病人数预计将达到2.7亿人。根据相关文献，中国痛风总体发病率达1.1%，每年新发痛风患者为1552-7058万。2021年，抗痛风药物市场规模超过20亿元，随着发病人数增加，抗痛风药物的销量还在逐年攀升。目前，国内抗痛风药物以化药为主，市场销售额占比常年超过95%。临床上常用的抗痛风药物分别有：秋水仙碱、别嘌醇、非布司他和苯溴马隆等。

图1.2018-2022年抗痛风药物各品类销售额（百万元）
来源：东吴证券，凯莱英整理

痛风治疗用药分为抑制炎症药物和降尿酸药物两大类，降尿酸药物又分为减少尿酸生成和促进尿酸排泄药物。虽然现有药物可以有效减轻痛风发作和疾病负担，但仍存在一定的局限性。此外，各种并发症的出现导致传统的药物治疗并不能完全令人满意。因此，有必要寻找新的有效、安全的痛风治疗药物。

近年来，针对痛风的抗炎镇痛药物的研发已不再局限于非特异性炎症消除，开始转向针对导致痛风发生发展的重要炎症因子的特异性抑制剂的研发，并取得了不错的进展。降尿酸药物主要分为抑制尿酸生成药物和促进尿酸排泄药物，抑制尿酸生成药物主要针对的靶点是在尿酸代谢过程中重要的两个酶：黄嘌呤氧化酶（XO），嘌呤核苷磷酸化酶（PNP），其中由于XO发挥作用的步骤更多，因此很多药物都是以该酶作为靶点进行设计：

其中THDB-150是一款痛风双靶点抑制剂，既能抑制黄嘌呤氧化酶，从源头上减少尿酸产生，也可抑制肾小管尿酸盐阴离子转运体1（URAT1）对尿酸重吸收，加快尿酸排出。此外，该药通过平衡XO/URAT-1在降尿酸中的作用，能在提高药效的同时降低副作用，大幅提高患者依从性，有望成为同领域中Best-in-Class药物。

另一个重要的药物靶点在尿酸排泄环节。URAT1目前是痛风新药关注方向之一，URAT1基因突变会影响尿酸的重吸收过程，造成血尿酸水平的异常，URAT1对于底物的选择特异性，使其成为临床药物重要靶点，如苯溴马隆、丙磺舒等均是个中代表。此外URAT1的作用机制也解释了降压药物氯沙坦和降脂药物非诺贝特降低尿酸的原因，因为它们同样可以抑制URAT1。其中，国产URAT1抑制剂共有4款，进展最快的是恒瑞在研的SHR4640片，目前处于III期临床阶段。该药物是恒瑞医药自主创新的1类抗痛风药物，据称能够高选择性、高活性地抑制URAT1，促进尿酸的排泄，拟用于高尿酸血症和痛风的治疗，SHR4640有望成为第一个上市的国产URAT1抑制剂。

目前有很多用于治疗痛风炎症和镇痛的新型药物仍在临床试验阶段，从这些药物的靶点来看，靶向NLRP3炎症小体和IL-1β的药物非常热门，TNF拮抗剂也是可选项之一。NLRP3抑制剂在大多数临床试验中看到了不错的疗效，近年来已报道了几种靶向NLRP3炎症小体激活的抑制剂，目前主要包括抑制NLRP3炎症小体活化的上下游通路关键因子的抑制剂以及直接靶向NLRP3蛋白的抑制剂。NLRP3抑制剂未来的使用前景良好，但长期安全性有待于更多研究的确定。IL-1β是痛风炎症的核心，刺激促炎细胞因子和趋化因子的释放以及内皮细胞黏附分子的上调，加剧痛风相关炎症，但IL-1β抑制剂因为安全性问题，临床使用受到了限制。而TNF拮抗剂对于常规治疗无效或有禁忌症的患者是个可替代选择，但由于价格较其他药物高，且并无说明书适应症，因此使用同样受限。

痛风作为慢病的重要分支，相关用药的发展前景广阔。已有的痛风治疗用药虽然已经解决了部分临床需求，但仍然面临长期用药的安全性问题，相当一部分痛风患者无法以合理的风险获益比控制血尿酸。此外对于特殊人群，如合并多项疾病的患者和高龄患者等，使用限制仍然较多。因此，距离针对痛风具体发病机制的关键环节开发出更具备痛风治疗特异性且安全性更好的药物，仍然有着很长的路要走。