改善胰岛素抵抗和肝脏健康，4种新疗法或许有戏
改善胰岛素抵抗和肝脏健康，4种新疗法或许有戏
*仅供医学专业人士阅读参考
代谢紊乱，小心肝~
与葡萄糖不同，果糖主要在肝脏中代谢，不需要胰岛素参与，意味着大量摄入果糖可能绕过身体正常的血糖调节机制。由于果糖不直接刺激胰岛素分泌，短期内可能不会显著影响胰岛素敏感性。但是，长期大量摄入果糖可能导致胰岛素抵抗并且导致肝脏脂肪堆积，增加代谢相关脂肪性肝病（MASLD，过去称非酒精性脂肪肝病（NAFLD））的风险。在2024欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，来自多国的研究者分享了相关的前沿认知。
己酮糖激酶抑制剂
Evi Koene讲者分享了己酮糖激酶抑制剂（KHKi）抑制果糖代谢的相关临床观察，研究纳入了肝内脂质（IHL）含量≥5.56%、超重、40-75岁但无2型糖尿病（T2DM）/过量酒精摄入/体重不稳定的受试者。每日使受试者摄入≥60g果糖，分别在干预的第41天和42天通过同位素磁共振、24小时尿检、两步法高胰岛素-正常葡萄糖钳夹术、人体成分分析进行相关指标检测，分析IHL、肝脏胰岛素抵抗以及外周（脂肪组织/肌肉）胰岛素抵抗情况。
结果发现KHKi治疗可抑制肝脏果糖代谢、增加尿果糖排泄量，同时IHL、皮下脂肪面积都有所下降，而全身以及脂肪组织的胰岛素敏感度上升，但是体重指数（BMI）和身体成分无变化（图1）。
图1.抑制KHK后，果糖-1-磷酸积累减少，IHL从头合成减少，最终脂肪减少并且胰岛素抵抗减轻（F-1-P，果糖-1-磷酸；DNL，肝脏脂质从头合成）
骨保护蛋白
研究表明，骨蛋白激酶通过调节CREB和GSK3通路，结合NF-κB（RANK）受体激活剂配体（RANKL）（β细胞增殖的制动器），诱导人类和啮齿类动物的β细胞增殖，展现骨质疏松症药物治疗糖尿病的潜力[1]。
同时，横断面研究证实，循环中的骨保护蛋白（OPG）水平与NAFLD有关，虽然OPG在糖尿病和NAFLD等代谢性疾病中的作用仍不清楚，但研究者认为OPG水平的降低可能是机体在肥胖状态下为了减少肝脏脂肪过量堆积而做出的一种代偿反应[2]。
重庆医科大学杨刚毅教授团队发现OPG通过mTORCI信号通路调控肝脏糖代谢和胰岛素敏感性的进展，该研究发现OPG在小鼠不同组织中的表达不同，肝脏OPG调节肥胖小鼠的葡萄糖代谢和胰岛素敏感性。在分子机制上，OPG通过mTORC1/S6K信号通路调节葡萄糖代谢，同时在Ser863和Ser877位点磷酸化Raptor，从而调节其活性。
图2. 肝脏特异性Raptor缺乏可减弱体内OPG过表达引起的胰岛素抵抗
稳定同位素
讲者Melany Rios Morales分享了使用稳定同位素研究体内全身果糖分解代谢的方法，以此提出肥胖治疗的新目标。传统的观点认为果糖代谢以肝脏为中心，那么全身的果糖代谢是如何进行的？为进一步了解，ERIE试验（NCT05717608）通过13C稳定同位素法探索T2DM患者在高果糖（100g/天）和低果糖饮食（每日果糖摄入量<30g，用葡萄糖进行等热量校正）后的果糖代谢动力学及其作为代谢底物的作用。
由于目前ERIE试验还在进行中，盲法下只知道A组或者B组，结果表明B组的受试者表现出外周循环的果糖含量增加、尿酸增加、果糖氧化增加以及胰岛素抵抗增加。这表明，饮食中不同水平的果糖会改变果糖的急性吸收和分解代谢。然而，如果假设B组是高果糖饮食组，那么持续的高果糖摄入会使果糖吸收相关的转运蛋白或信号通路过度表达，从而导致果糖代谢更具毒性。该研究将在2026年上半年结束，待揭盲以后B组方案便可知。
未来的研究方向中，可以通过测量肠活检样本中的转运蛋白，寻找其他标记代谢物以了解完整的果糖分解代谢及其如何受到果糖摄入的影响，同时研究肠道微生物群中的果糖分解代谢，并使用稳定同位素研究体内全身果糖分解代谢以开发新的“抗肥”策略。
图3. 果糖激发试验示意图
琥珀酸
讲者Anna Marsal Beltran分享了餐后琥珀酸水平升高与SUCNR1调节肝脏糖异生的关联。琥珀酸-SUCNR1轴是一个重要的细胞信号通路，在多种生理过程中起作用，如血压调节、能量代谢等，在一些病理状态下，如肥胖、糖尿病、心血管疾病等，琥珀酸-SUCNR1轴的异常活化可能参与疾病的发生和发展，特别是在代谢疾病和炎症相关疾病的治疗中，可能会成为新的治疗靶点。
讲者团队在动物实验中发现，SUCNR1在中心小叶肝细胞中的表达较高并在进食后表达增加，同时肝细胞对葡萄糖和谷氨酰胺的刺激都会分泌琥珀酸，而肝细胞中缺乏SUCNR1会加剧糖异生，SUCNR1在体外则可减少肝细胞的葡萄糖产生。此外，肝细胞特异性缺失SUCNR1会削弱肝脏对重新进食的响应，肝细胞中缺乏SUCNR1会破坏其分区，敲除SUCNR1的小鼠糖异生表型随时间推移而消失。
未来，这一系列结论需要进一步由临床试验观察在人体中的验证效果，或可成为新的肝脏代谢相关疾病治疗靶点。
图4. 琥珀酸-SUCNR1轴的小鼠实验设计
参考文献：
[1] Kondegowda N G, Fenutria R, Pollack I R, et al. Osteoprotegerin and denosumab stimulate human beta cell proliferation through inhibition of the receptor activator of NF-κB ligand pathway[J]. Cell metabolism, 2015, 22(1): 77-85.
[2] Zhang C, Luo X, Chen J, et al. Osteoprotegerin promotes liver steatosis by targeting the ERK–PPAR-γ–CD36 pathway[J]. Diabetes, 2019, 68(10): 1902-1914.
本文原文来自网易新闻