打破常规：已经感染过HBV了，为什么医生还让接种乙肝疫苗？
打破常规：已经感染过HBV了，为什么医生还让接种乙肝疫苗？
导读：传统观念认为乙肝疫苗仅用于预防HBV感染，而不能用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）。然而，近年来的研究发现，乙肝疫苗在CHB患者功能性治愈后的预防复发方面具有重要作用。本文将为您详细解析乙肝疫苗从预防到治疗应用的转变。
传统观点认为，乙肝疫苗的主要作用是预防HBV感染的发生，而不能作为慢性乙型肝炎（CHB）患者的治疗用药。因对已感染过HBV的人群，再接种乙肝疫苗就不能起到保护作用。
我国新版的《儿童慢性乙型肝炎防治专家共识》和《慢性乙型肝炎防治指南》中亦均未提及乙肝疫苗对HBV感染者的治疗应用，如《慢性乙型肝炎防治指南》在“预防”项目的“保护易感人群”中明确指出：“接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的方法”，“乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿、15岁以下未免疫人群和成年高危人群”。有人甚至将HBV感染者注射乙肝疫苗戏称为“瞎子点灯—白费油”。那么，乙肝疫苗真的对CHB患者无治疗作用吗？
门诊亦经常有CHB病友前来咨询：医师，我患乙肝治疗多年了，病毒水平、肝功能各项指标都蛮好，HBsAg也转阴了，可是专科医生说要想停药，需要打乙肝疫苗看一下，否则不能停，是真的吗？为什么这样？本文针对HBV感染者运用乙肝疫苗的有关问题介绍如下。
早期探索
乙肝疫苗其实就是HBV病毒外衣的一种成分--被灭活的HBsAg，它已被去掉了传染HBV的特性，但仍然保留了刺激身体产生保护性抗体（抗-HBs）的活性。
首款乙肝疫苗自1981年被研发出来，甫一问世，就不断有人探索将之应用到HBV携带者中，希冀通过此种途径使机体产生抗-HBs，最终杀灭病毒，使HBV感染得以康复。但想法虽然丰满、现实却很骨感，多年经来无数人前赴后继的探索，均无功而返。
我们知道，HBV进入人体后会大量复制，而HBsAg就是此复制过程中的一种病毒外壳。对HBV感染这种慢性过程而言，身体里面最不缺的就是这种HBsAg了。它之所以在人体内长期、持续存在，并且以“大三阳”或“小三阳”等主要形式被检查发现，往往提示被感染者体内每时每刻都可能有大量的HBsAg被产生，并装配成一个完整的HBV颗粒，而外源性注射疫苗中的那几微克到几十微克的HBsAg含量，与体内病毒库中的海量贮存显得微不足道。
HBV之所以能够感染成功且成为慢性过程，难以被彻底消除，就是因为机体的免疫防御系统，对HBV这种外来物质识别障碍并产生免疫耐受，机体可能已经把它当成一个正常存在的“自己人”，不会产生抗体加以对抗。因此，前人的无数探索一直是劳而无功，如看见宝山空手而返。
CHB获得功能性治愈
的清除HBsAg研究启示
乙肝的功能性治愈通常定义为HBsAg清除、同时出现/不出现抗-HBs，被认为是CHB患者抗病毒治疗的理想终点，已受到国内外CHB防治指南的一致推荐。目前功能性治愈通过自发清除或应用抗病毒药物均可实现，可惜CHB患者发生HBV自发清除者宛如凤毛麟角，如同中大奖般的困难。
现有的治疗HBV方法主要有核苷/核苷酸类似物（NAs）与长效干扰素（PEG-IFN-α）两种。与NAs治疗相比，后者治疗具有HBeAg血清转换率和HBsAg清除率较高、肝癌发生风险较低等优势。但在PEG-IFN-α诱导的HBsAg清除后，仍有相当多的CHB患者发生治疗后的HBsAg逆转。既往的研究表明，在基于PEG-IFN-α治疗结束时，抗-HBs水平>100mIU/ml的患者，出现HBsAg复阳的可能性更小。提示抗-HBs水平是治疗结束后HBsAg转归的影响因素之一。
近年一项研究纳入HBsAg已被清除后的199例CHB患者，分为自发 HBsAg清除组（n=51）、NAs治疗组（n=36）和PEG-IFN-α诱导组（n=112）。诱导组的5年HBsAg逆转累积发生率明显高于NAs诱导组或自发组（27.6% 、3.3%、8.1%，均P＜0.05）。在诱导组中，予66.7%的CHB患者进行乙肝疫苗接种。相较对HBV疫苗接种有弱反应（抗-HBs水平＜100mIU/ml）或未接种HBV疫苗的个体，对HBV疫苗接种有强反应（抗-HBs水平>100mIU/ml）者，其HBsAg逆转的累积发生率明显更低（7.7% 、58.5%、31.9%，均p＜0.05）。干扰素诱导组中HBsAg逆转的5年累积发生率明显高于NAs治疗组（27.6%、3.3%）或自发清除组（27.6%、8.1%），而NAs治疗组与自发组之间HBsAg逆转的5年累积发生率无明显差异（3.3%、8.1%）。在所有有HBV疫苗接种数据的人中，44.4%（16/36）或 4.1%（2/49）的患者分别接受了NAs治疗组或自发组的疫苗接种。在NAs治疗组中，接种或不接种HBV疫苗的患者在HBsAg逆转的累积发生率方面也没有看见显著性的差异（0%、5.9%）。
研究认为，CHB患者达功能性治愈条件后，重新接种乙肝疫苗能产生较强的免疫应答，从而预防HBsAg逆转的发生。其内在机制是HBsAg的清除反映了对HBV复制的有效免疫控制，而抗-HBs的阳转，表明CHB患者受抑制的体液免疫功能的恢复。
另一项研究也发现，接种疫苗保持持续抗体应答水平的CHB患者中，总的B细胞和记忆B细胞的比例和激活情况稳定。实现HBsAg清除后，对HBV疫苗接种的强反应表明体液免疫的有力和持久的恢复，这部分患者的HBsAg逆转的发生率可大大降低。相对而言，发生乙肝疫苗接种弱反应者表明体液免疫脆弱且恢复不稳定，导致了极其高的HBsAg逆转的发生率。因此推测，乙肝疫苗诱导的抗-HBs水平越高，体液免疫的恢复就越好，HBsAg逆转的发生率越低 。
乙肝疫苗的治疗用途探索
目前，“乙肝疫苗接种可保护普通人群免受HBV感染”的观点已经深入人心，它为预防母婴传播和在全球范围内消除HBV感染的巨大的贡献也已毋容置疑。理论上，乙肝疫苗可通过刺激抗-HBs的产生，来减少或清除循环中的HBsAg，为人体提供HBV感染的保护。
近年国内外均发现，少数CHB经积极抗病毒治疗后，能够重新唤醒处于耐受状态的免疫功能，重新激活机体抑制HBsAg并使之阴转，进而产生抗-HBs，即“功能性治愈”。如国内以PEG-IFN-α为主的“珠峰研究项目”，但筛选条件严格，并非尽人皆可。
第二代乙肝疫苗GenHevacB曾在CHB治疗中使用，人们希冀通过其接种，而能够刺激HBV特异性T淋巴细胞的增殖以及相关细胞因子的产生，从而显示抗HBV作用。虽然在接种的CHB人群中检测到了一定的CD4+T淋巴细胞应答反应，但与未接种者相比，治疗6~12个月时的HBVDNA水平并无显著差异，未显示明显的抗病毒效果。
后来也有人评估了第三代乙肝疫苗Sci-B-Vac在180例HBeAg阳性CHB患者中的抗病毒效果，结果显示，在治疗3个月时疫苗联合拉米夫定（LAM）的联合治疗组HBVDNA下降>1 log拷贝/ml的比例为65%，显著高于疫苗单药治疗组的18.3%（P<0.001），但与LAM单药治疗组的55%比较无明显差异（P值均>0.05）。总体而言，乙肝疫苗在CHB起始治疗中，均无理想效果。推测CHB之所以无法通过接种乙肝疫苗产生抗-HBs，主要原因与其特异性B淋巴细胞的增殖和分化功能降低有关。
早期的研究发现，CHB患者体内的HBsAg特异性B淋巴细胞中经典记忆性B淋巴细胞亚群减少，而非典型记忆性B淋巴细胞增加，后者CD21和CD27低表达且抑制性受体PD-1和FcRL5等表达增加，从而不能有效的增殖和分化为浆细胞。
然而，新近的研究提示，CHB患者经PEG-IFN-α治疗24周后，相对基线记忆性B淋巴细胞和浆细胞均显著增加。另有体外研究表明，HBsAg清除者的特异性B淋巴细胞经体外培养并用IL-2和IL-21刺激可产生抗-HBs，而经相同方法培养CHB患者的特异性B淋巴细胞则无法产生抗体，说明特异性B淋巴细胞的功能损伤在HBsAg清除后得到逆转。
迄今HBsAg清除虽被认为是CHB的功能性治愈，然而临床发现在HBsAg清除后仍会有一定的复阳率，即通过NAs、PEG-IFN-α等抗病毒治疗的方法虽然清除了HBsAg，但缺乏长期的稳定性，意味着有复发的可能。降低这种复发的方法除延长疗程或重新继续用药外，缺乏其它措施。新近的多项研究发现，抗-HBs阳转和其高水平与HBsAg低复发密切相关。如国外的一项研究显示，抗-HBs阳性的HBsAg清除者复发率明显低于抗-HBs阴性者（10.1% vs 26.5%，P=0.012）。
据国内最近的一项回顾性研究，观察398例接受以PEG-IFN-α为基础的抗病毒治疗获得HBsAg清除者，其中219人进行≥1剂的乙肝疫苗注射（疫苗组），101人未注射乙肝疫苗（非疫苗组）。320例HBsAg清除者的PEG-IFN-α治疗时间约70 - 90周，HBsAg清除后巩固治疗中位时间24周，使用20μg/支/次的重组乙肝疫苗，使用时间间隔为2-4周，注射频数为1至12支，注射疫苗组和未注射组抗-HBs阳转率分别为78.1%和41.6%，抗-HBs≥100IU/ml的比例分别为71.2%和32.7%，抗-HBs≥300IU/ml的比例分别为56.2%和17.8%。发现注射疫苗不仅可提高抗-HBs阳转率，还可显著提高抗体水平。
使用不同类别疫苗不影响抗体的产生，而增加疫苗的使用频数不仅有利于抗-HBs的阳转，且利于高水平抗体的产生。疫苗使用超过9支者，抗-HBs阳转率为91.5%，而1至8支为67.9%；大于等于9支的患者中实现抗-HBs≥100IU/ml的比例为85.8%，而1至8支仅52.7%。多元回归分析显示，注射疫苗为抗-HBs达到100IU/ml的最强影响因素。
另一项前瞻性研究，对33例乙肝功能性治愈后出现HBsAg复阳而使治疗反弹者，进行PEG-IFN-α再治疗，其中加用乙肝疫苗的18例均出现抗-HBs阳转，另15例未使用乙肝疫苗仅有26.7%重新出现抗体。还有研究结果提示，在PEG-IFN-α诱导的HBsAg清除者中，使用乙肝疫苗后抗-HBs水平达100IU/ml的个体，HBsAg复发率显著低于未达100IU/ml和未使用疫苗的个体（7.7% vs 58.5% vs 31.9%，P值均<0.05）。
为提高抗-HBs水平，已有研究者在HBsAg清除者中尝试单独接种乙肝疫苗。在一项真实世界研究中，对11例小样本的HBsAg清除者进行了一剂20μg的乙肝疫苗注射，9个月随访结束时抗-HBs阳转率为81.8%（9/11）。目前的研究认为，只有在HBsAg清除后的CHB中接种预防性的乙肝疫苗，方可有提高抗-HBs和抗体水平，且安全性和有效性良好，但最佳的应用剂量、频次尚未统一，需积累更多病例确定。
总结
总之，乙肝疫苗迄今虽完成了由单纯的预防作用到对CHB患者治愈后防止复发的跨越性华丽转身，刷新了人们的认知，部分满足了治疗期盼，但依然难以使所有的CHB患者成为普遍受众。单独接种，对普通HBV携带者或处于HBV复制期的CHB患者，依然无确切有效的研究资料支撑。
目前有限的用药经验显示，对CHB已发生自愈或经过抗病毒药物治疗，达到肝功能恢复正常、HBVDNA持续阴转、发生HBeAg血清转换后，如果HBsAg也阴转且伴/不伴抗-HBs出现时（即已达功能性治愈状态）的患者，通过接种乙肝疫苗，方能促进抗-HBs的阳转及提高其滴度、减少CHB治愈后的复发，尤其是降低HBsAg复阳的出现几率，据此可见对临床病例的遴选仍然有较大的局限和掣肘。
相信随着乙肝疫苗使用策略和科学研发脚步的不断加速，开发新剂型、补缺老短板必将为期不远。