优化π-π T-型相互作用：从基础研究到药物设计

优化π-π T-型相互作用：从基础研究到药物设计

π-π T-型相互作用在药物设计中扮演着重要角色。韩国浦项科技大学的科学家们最近发表了一项关于单取代芳基对这种相互作用影响的研究，为优化药物活性提供了新的思路。本文将通过多个具体案例，探讨如何通过调整芳环的电子特性来优化π-π T-型相互作用。

研究背景与发现

如果你刚刚获得了蛋白质与配体形成的共晶结构，并且观察到配体和蛋白质中的一个芳香族氨基酸之间存在π-π边对面或T-型（π-π edge to face/T-shape）相互作用，接下来应该怎么做？

韩国浦项科技大学的科学家们发表了一项关于单取代芳基对此类相互作用影响的详细研究。简要来说，具有正Hammett’s取代基系数（σ系数；下图中的Craig图的y轴；“吸电子”）的基团将有助于促进“垂直”芳基（绿色）的相互作用，而具有负Hammett’s取代基系数（“供电子”）的基团将有助于促进“水平”芳基（橙色）的相互作用。

根据大量的计算，作者能够确定单个取代基的影响可以将相互作用的能量提高 0.6-1 kcal/mol。虽然这个数值不是很大，但在你试图将活性提高3-5倍时，这将会有所帮助。

勃林格殷格翰公司的研究案例

第一个例子，也是最令人印象深刻的，来自勃林格殷格翰公司的科学家们。在寻找选择性BRD9抑制剂的过程中，他们通过片段筛选得到了一个吡啶酮（在这个领域并不意外）头部基团，连接到一个对位苯甲酰胺上。如下面所示，酰胺并未与蛋白质形成任何相互作用，而芳基则与Phe44形成了较弱的π-π面对边相互作用（优选距离：3.6-3.9 Å）。

研究团队着手通过将酰胺替换为非吸电子基团，并在环上添加更多的供电子基团来优化这一相互作用。

这一策略取得了令人印象深刻的成功，得到了化合物7，其活性提高了近200倍。我加入化合物10只是为了强调，在进行这些改动时必须在考虑构象和立体障碍的前提下进行。研究团队最终发现了氮杂环丁醇（azetidinol）11。化合物11与BRD9的共晶结构证明了该策略的成功，两个芳基之间的距离大大缩短。

葛兰素史克的研究案例

第二个例子来自葛兰素史克（GSK），同样是在溴结构域家族中（使用了吡啶酮KAc模拟物！）。通过对DNA编码库（DEL）苗头化合物的优化，使得先导化合物20a得以被识别出来。对化合物20a与BRD4共晶结构的分析显示，它与Trp81之间存在一个良好的π-π边对面相互作用。

为了提高活性，研究团队考察了哪些取代基可以增加苯并咪唑的电子密度。此外，正如作者所指出的，苯并咪唑5/6位的取代基还可以降低代谢风险。团队生成（并且分享了！）5/6位取代基的σ参数与活性之间的相关性，这些数据显示了一个预期的趋势，即具有负σ值的供电子基团能够带来更强的活性。

这意味着，通过选择适当的供电子取代基，可以有效地提升化合物的生物活性，同时可能改善其药代动力学性质。这种策略为设计更有效的先导化合物提供了理论依据。总而言之，这一系列的研究和优化工作最终发现了化合物24，并作为潜在候选化合物。

在共晶结构中，这次两个芳基之间的距离并没有进一步缩短，公平地说，从一开始这个距离就相当短了。除了上述良好的π-π相互作用外，苯并咪唑侧链的构象引起我的兴趣。虽然我没有进行任何计算（比如或溶液NMR实验等…），但我推测这个包含两个有利邻位交叉式（Gauche）的构象在构象系综中一定占有重要地位（参见很久之前的一个帖子），对此我丝毫不感到惊讶。

波恩大学和Dundee靶向蛋白质降解中心的研究

一个例子来自波恩大学和Dundee靶向蛋白质降解中心的研究，虽然未达预期的成功结果，但更具代表性。在优化VHL抑制剂的过程中，研究团队特别关注了与Tyr98形成π-π边对面相互作用的中央苯基。

下表是作者分享的结构活性关系（SAR）中的一小部分，它突显了：通过引入甲基（Me）或甲氧基（MeO）等取代基来增加电子密度，但并未对配体的亲和力产生影响。作者特别指出，一个特别值得注意的地方是当两个氟原子处于邻位时（如化合物19所示），结果导致了明显的活性损失。对此现象的一种可能解释是，这样的取代可能导致了与Tyr98之间的π-π相互作用变得不如以前那么有利。

这清楚地表明，在分析结构活性关系（SAR）时，必须考虑芳环的电子特性…同时不要忽略代谢数据的重要性，因为增加芳环的电子密度可能会加速其代谢过程…。

在上述案例中，作者承认无法完全排除活性变化（增加或减少）的其他潜在原因，但指出在三个案例中的两个案例里，专注于优化T-型相互作用的设计思路确实产生了改进效果。如果我是这些项目的一员，我肯定会说：“一切按照计划顺利进行，非常令人满意“。引用了一句经典的台词，它的法语配音版本是“J’adore quand un plan se déroule sans accroc…”。

参考文献

1. Lee, E.C. et al. (2005) “Substituent Effects on the Edge-to-Face Aromatic Interactions,” Journal of the American Chemical Society, 127(12), pp. 4530–4537. Available at: https://doi.org/10.1021/ja037454r.

2. Martin, L.J. et al. (2016) “Structure-Based Design of an in Vivo Active Selective BRD9 Inhibitor,” Journal of Medicinal Chemistry, 59(10), pp. 4462–4475. Available at: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b01865.

3. Wellaway, C.R. et al. (2020) “Discovery of a Bromodomain and Extraterminal Inhibitor with a Low Predicted Human Dose through Synergistic Use of Encoded Library Technology and Fragment Screening,” Journal of Medicinal Chemistry, 63(2), pp. 714–746. Available at: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01670.

4. Vu, L.P. et al. (2023) “Expanding the Structural Diversity at the Phenylene Core of Ligands for the von Hippel–Lindau E3 Ubiquitin Ligase: Development of Highly Potent Hypoxia-Inducible Factor-1α Stabilizers,” Journal of Medicinal Chemistry, 66(18), pp. 12776–12811. Available at: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00434.