增生性疤痕治疗新突破：肉毒毒素双平面注射效果最佳
增生性疤痕治疗新突破：肉毒毒素双平面注射效果最佳
增生性疤痕（HTS）是皮肤受损后常见的一种并发症，其形成与皮肤张力密切相关。目前，治疗HTS的方法主要包括外用硅酮药物、药物注射、激光等，但这些方法往往存在复发率高、效果不稳定等问题。中国医生进行的一项最新研究，通过对比肉毒毒素、曲安奈德和点阵CO2激光三种治疗方法，发现肉毒毒素双平面微滴注射在长期抑制疤痕增殖方面效果最佳，为HTS的治疗提供了新的思路。
当受损皮肤愈合过程中胶原纤维过度增殖时，通常会形成增生性疤痕。大约57%的患者在术后3个月内出现HTS。即使在治疗后，HTS也容易复发，并可能增大。影响HTS的因素有几个，其中皮肤拉伸起着重要作用。Ogawa证实，减少伤口拉伸可以降低HTS复发率。在日常生活中，皮肤张力区，如胸部前部、肩部、背部和耻骨上区域，经常活跃，具有高度弹性，并且经常受到与HTS发展密切相关的机械力的影响。局部张力的持续增加可以间接促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，使其更容易发生HTS。病理性瘢痕形成也与皮肤细胞和肌腱中机械感受器的过度表达有关。总体而言，这些张力区的瘢痕治疗应侧重于降低伤口张力。
目前，有几种方法可用于治疗HTS，包括外用硅酮药物、药物注射、激光、辐射、冷冻和手术治疗。无论采用何种管理方法，HTS仍容易复发，尤其是在日常活动中活动能力强和皮肤紧张的区域。解决这一问题势在必行。A型肉毒毒素可以抑制转化生长因子β（TGF-β）的合成和分泌，减少成纤维细胞分泌的胶原纤维，并阻止过度疤痕生长。肉毒毒素可以通过抑制TGF-β的合成和分泌物来减少肌肉纤维化。此外，它抑制神经肌肉接头突触前膜释放乙酰胆碱导致肌肉麻痹，降低肌肉张力和皮肤张力，从而阻碍病理性瘢痕形成。
理论上，肉毒毒素在两个平面上抑制疤痕增殖：疤痕内部和疤痕下方肌肉。与传统的单平面向病变注射药物的方法不同，本研究采用了一种新的方法，将病变内和肌肉内微滴注射相结合。微滴注射是将肉毒毒素多点小剂量注射到真皮或真皮和肌肉层之间。小剂量可以防止扩散到更深的肌肉中，从而保持肌肉功能并避免不良反应。在Kim和Khatery试验中，随访期最长为6 月；然而，为了探索肉毒毒素对HTS的长期影响，本研究设定了长达2年的随访期。
研究方法
本随机对照临床试验于2022年1月1日获得医院临床技术应用伦理委员会批准后进行。共有45名HTS患者，年龄在8-68岁之间。采用Excel随机数表法将患者随机分为三组，每组15人。每组每月接受一次适当的干预，连续三次。
治疗程序
- 肉毒毒素组：将针尖调整至疤痕厚度（1-4 mm），将微滴肉毒毒素以0.5cm的间隔注射到瘢痕病变中，随后在超声引导下每个点注射1-2U到皮下肌肉中（图1）。重要的是要根据肌肉的厚度和位置来考虑注射剂量，尤其是面部疤痕需要在左右两侧对称注射，并控制肉毒毒素的剂量，以防止单侧过度注射，这可能会导致面部表情或肌肉厚度的显著不对称。
图1：肉毒毒素注射示意图
TAC组：每个瘢痕病变以1cm的间隔注射TAC混悬液，直到瘢痕变白。
CO2组：使用功率设置为30–60J的10600 nm点阵CO2激光器、 间隔6.3和9%的覆盖率来清扫疤痕组织。
所有三组干预措施每月实施一次，连续三次。最后一次治疗后，使用POSAS评估第1、3、6、12和24个月的瘢痕形成情况。
评估方法
使用患者疤痕评估量表（P-SAS）和观察者疤痕评估量表（O-SAS）来评估疼痛、瘙痒、厚度、表面粗糙度、柔韧性和颜色等指标。每个指标的评分范围为1到10，其中1为最佳，10为最差。术前瘢痕评分均为10分。通过对所有指标得分的总和取平均值来计算随访结果。
研究结果
干预三个月后，三个治疗组的所有疤痕指标的POSAS评分均显著低于术前组（图2A）（p<0.001）。肉毒毒素组的疼痛和表面粗糙度得分最低；TAC组除血管形成外，总体得分较低；除厚度、血管形成和柔韧性外，CO2组的总体得分较高。
图2A：POSAS评分变化
根据P-SAS（图2B），TAC组在术后三个月的随访中显示出疤痕评分增加，然后在术后六个月随访后进一步增加，这表明疤痕恶化。CO2组和肉毒毒素组的疤痕评分在随访时继续下降，肉毒毒素组评分始终低于CO2组。
图2B：P-SAS评分变化
根据O-SAS（图2C），TAC组在随访第三个月时瘢痕评分增加；随访第三个月后，CO2组的得分略有增加，肉毒毒素组的得分在随访时继续下降。
图2C：O-SAS评分变化
术后一年随访时，TAC组评分保持升高，CO2组评分略高，肉毒毒素组评分持续下降（p<0.001)。术后第二年随访时，TAC组的瘢痕评分与术前评分相似。CO2组的得分略高于之前的得分，而肉毒毒素组的得分继续下降（p<0.001)。
讨论
HTS通常发生在皮肤高度紧张的区域，如肩部、胸部和四肢关节。过度的张力会导致细胞外基质的产生增加，导致HTS的形成和渗出。Ogawa等人认为，皮肤张力是引发疤痕形成的关键因素，减少伤口或疤痕周围的皮肤张力是预防和治疗病理性疤痕的有效措施。18张力区疤痕通常受到机械刺激，手术治疗后容易复发，降低患者对治疗的信心，加剧疼痛。
肉毒毒素可抑制成纤维细胞分泌TGF-β、成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化以及胶原纤维的分泌。此外，它还可以防止细胞外基质的过度沉积、胶原排列紊乱和疤痕的过度增殖。肉毒毒素可以通过抑制SP-NK1R信号通路来减少胶原分泌。与通常的病灶内注射相比，本研究增加了一个新的肌肉注射平面，其中肉毒毒素可以减少疤痕张力，并通过抑制神经肌肉接头处的乙酰胆碱释放来抑制疤痕生长。
本研究中使用的微滴注射技术比传统注射技术的单次注射剂量更小，药物浓度更低。这项技术避免了与传统单次高剂量注射相关的并发症，如周围肌肉麻痹，并提供了更浅的注射水平，使其更安全、更精确。双平面注射最大限度地发挥了肉毒毒素抗纤维化和降低伤口张力的功效，这是本研究的技术亮点。与Khatery研究中的6个月随访时间相比，本研究设定了长达2年的随访期，并清楚地观察到肉毒毒素对HTS的持久抑制作用。
TAC被广泛认为是HTS的第一线治疗方法，并经常被拿来与较新的方法进行比较。皮质类固醇的大多数已知作用被认为主要是由于抑制炎症反应，其次是由于胶原合成减少、成纤维细胞生长抑制和胶原退化增强。需要多次注射以避免复发，因为TAC只提供短期抑制。张力区的疤痕通常是由机械力引起的，更容易复发。长期使用类固醇可能会导致皮肤萎缩、毛细血管扩张、溃疡和色素沉着不足等晚期影响。此外，TAC注射作为单一疗法的安全性和有效性可能因个体而异。一项关于其使用的荟萃分析显示，其回归率为50%-100%，复发率为33%-50%。
点阵CO2激光治疗也是临床实践中常用的治疗方法之一。它的作用机制包括使用直径<500微米的激光以分段模式照射疤痕组织，造成深度穿透，在疤痕组织之间形成柱状损伤，并刺激柱状组织之间的正常细胞在组织修复和重塑中发挥功能作用。这种方法可提供显著的疤痕治疗，持久有效，不良反应低，但会造成广泛的皮肤损伤，需要较长的恢复时间。
肉毒毒素组患者在2年的随访中表现出稳定的治疗效果和较低的疤痕复发率，从而显示出生活质量的大幅提高。TAC组的患者需要多次注射以维持抑制效果，观察到患者满意度逐渐下降。CO2组疗效持久，不良反应少；然而，它造成了广泛的皮肤损伤，需要很长的恢复时间。这项研究的局限性在于样本量小，每组只有15名患者。同时，肉毒毒素对HTS周围机械力的松弛作用还需要进一步的实验来揭示。未来，作者将根据每种方法的优势，为患者制定个性化的联合治疗计划。作者希望双平面微滴注射方法能为其他研究人员进行瘢痕肉毒毒素的研究提供参考，以降低张力区HTS的术后复发率。