林大宇团队1年2篇Nature，分别揭示“认怂”和雄性“攻击行为”的神经调控机制
林大宇团队1年2篇Nature，分别揭示“认怂”和雄性“攻击行为”的神经调控机制
攻击行为是哺乳动物的一种天生社交行为，涉及领域防卫、资源竞争以及伴侣争夺。以往研究揭示了一个由内侧下丘脑、扩展杏仁核和导水管周围灰质组成的攻击回路，但关于多巴胺如何调节攻击行为的神经机制仍然不明确。尽管多巴胺在调节攻击中的作用得到广泛关注，且其在动物和人类中的药理学研究表明多巴胺与攻击行为关系复杂，但具体的神经机制尚未完全阐明。某些药物，如典型的抗精神病药，能有效抑制与精神疾病相关的攻击行为，而兴奋性药物则可能增加攻击性。
近日，纽约大学格罗斯曼医学院神经科学研究所林大宇团队在Nature杂志发表题为：Experience-dependent dopamine modulation of male aggression的研究性论文，揭示了揭示了VTA（腹侧被盖区）多巴胺如何在男性攻击行为调节中起到经验依赖性的作用。研究发现，VTA多巴胺对攻击行为的调节取决于个体的战斗经验，且在新手攻击者中，多巴胺的作用显著，而在经验丰富的攻击者中则失去效力。进一步的实验表明，VTA多巴胺通过背外侧隔核（dLS）调节攻击行为。
而在一年前，他们团队在Nature上发文，揭示“认怂”的神经机制
- VTADAT只会改变新手的攻击性
为了说明多巴胺在攻击行为中的作用，研究人员通过化学遗传学方法抑制VTA多巴胺神经元（VTADAT细胞），观察其对新手攻击者和经验丰富的攻击者的影响。在新手攻击者中，抑制VTADAT细胞显著减少了攻击的持续时间，增加了攻击的潜伏期，而对性别探测、爬行行为等其他行为没有影响。相反，在经验丰富的攻击者中，抑制VTADAT细胞未能改变攻击行为的持续时间或潜伏期，表明VTADAT细胞在新手攻击者中的作用较为显著，而在经验丰富的攻击者中失去效果。接着，通过化学遗传学激活VTADAT细胞，发现新手攻击者的攻击持续时间明显增加，但在经验丰富的攻击者中没有变化。这些结果表明，VTA多巴胺细胞对攻击行为的调节具有经验依赖性。
图1：VTADAT细胞在初学者小鼠和新手攻击者中调节雄性攻击行为，但在经验丰富的攻击者中不起作用。
结果二：攻击性增加需要多巴胺到dLS投射
为了探讨多巴胺如何通过调节下游脑区影响攻击行为，研究人员重点关注了背外侧隔核（dLS）和内侧壳核（NAcs）。他们首先通过双侧注射6-羟基多巴胺（6-OHDA）到dLS或NAcs，消除这些区域的多巴胺末梢。在实验中，6-OHDA注射导致了dLS中的多巴胺末梢显著减少。结果显示，在接受6-OHDA注射的初学者小鼠中，dLS的多巴胺输入缺失导致它们未能在重复的居民-入侵者（RI）测试中表现出稳定的攻击行为，而对照组和NAcs损伤组的小鼠攻击行为逐渐加剧。相反，在经验丰富的攻击者中，无论是dLS还是NAcs的损伤都没有显著影响其攻击行为。这表明，来自dLS的多巴胺输入对于攻击行为的出现至关重要，但对已有的攻击行为的维持则无显著影响。
图二：VTADAT通过向背外侧隔核（dLS）的投射调节初学者攻击者的攻击行为。
- 结果三：多巴胺通过dLS调节海马信息的传递
为了探讨多巴胺如何调节背外侧隔核（dLS）细胞的活动，从而影响攻击行为，研究人员通过光遗传学和药物干预对VTA多巴胺输入进行操控。首先，实验发现多巴胺激活后，dLS细胞发生超极化，且通过D2受体介导。进一步实验显示，激活VTA多巴胺输入后，dLS的局部抑制性突触电流（sIPSCs）频率降低，但不影响其幅度，这表明局部抑制减弱。通过对CA2/3区的光遗传刺激，研究人员发现，抑制性信号减弱后，dLS细胞能够更有效地传递来自海马的高频输入，增强了海马信息在dLS中的传递。因此，结果表明，多巴胺通过减弱dLS中的局部抑制，促进了海马信息的流动，并可能在调节攻击行为中发挥重要作用。
图三：多巴胺调节新手与熟练攻击者中dLS细胞突触和细胞活动。
结果四：熟练型小鼠中dLS内部抑制作用的减少
为了探究为何在熟练型攻击者中，dLS的多巴胺调节不再影响攻击行为，研究者比较了新手和熟练攻击者的dLS细胞活动。结果发现，熟练攻击者的dLS局部抑制显著减弱，sIPSC和mIPSC频率低于新手攻击者，而D2R激动剂能使新手攻击者的活动水平与熟练攻击者相当。此外，熟练攻击者的dLS细胞反应更强，能够更可靠地响应海马输入。这表明，熟练攻击者中dLS局部抑制减弱，允许海马信息流动，而无需多巴胺的帮助。
图四：多巴胺和战斗经验增强dLS细胞对海马输入的脉冲响应可靠性。
总结
该研究阐明了经验如何影响多巴胺在调节攻击行为中的作用，并揭示了其背后的神经回路机制，为我们理解攻击行为的神经调控提供了新见解。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08459-w
参考文献
Dai B, Zheng B, Dai X, Cui X, Yin L, Cai J, Zhuo Y, Tritsch NX, Zweifel LS, Li Y, Lin D. Experience-dependent dopamine modulation of male aggression. Nature. 2025 Jan 22. doi: 10.1038/s41586-024-08459-w. Epub ahead of print. PMID: 39843745.
审稿作者：zouki（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）