免疫检查点抑制剂(ICI)导致的主要内分泌障碍和管理方法

免疫检查点抑制剂(ICI)导致的主要内分泌障碍和管理方法

免疫检查点抑制剂(ICI)在多种恶性肿瘤治疗中广泛应用，但其可能引发免疫相关不良反应(irAE)，尤其是对内分泌系统的干扰。
甲状腺和下垂体的irAE最为常见，但也可能引发原发性肾上腺功能不全、胰岛素依赖性糖尿病和甲状旁腺功能减退等。其中，肾上腺危象和糖尿病酮症酸中毒属于危险状态，需特别关注。
本文将从甲状腺和下垂体irAE的临床特征、管理策略及潜在风险生物标志物入手，为临床诊疗提供参考。

甲状腺irAE

临床特征

甲状腺是最易受自体免疫疾病影响的器官之一。使用ICI治疗时，甲状腺功能障碍较为常见，主要表现为：

• 破坏性甲状腺炎：常伴随一过性甲状腺功能亢进(甲状腺中毒)。
• 甲状腺功能减退：无甲状腺中毒症状。
• 甲状腺功能亢进(如格雷夫斯病)：较为罕见。

发生率

因ICI种类而异。抗PD-1抗体单药疗法和抗PD-1抗体+CTLA-4抗体联合疗法的发生率高于抗CTLA-4抗体单药疗法。

管理策略

• 监测：建议从首次给药开始，每月检测一次甲状腺激素水平。
• 诊断：当患者出现甲状腺中毒症状时，可通过超声波和促甲状腺激素受体抗体(TRAb)检测，鉴别破坏性甲状腺炎与格雷夫斯病。
• 治疗：大多数破坏性甲状腺炎患者最终会发展为甲状腺功能减退，需使用左旋甲状腺素治疗，并根据血清促甲状腺激素(TSH)水平调整剂量。待患者状态稳定后，可重新开始ICI治疗。

潜在风险标志物

• 抗甲状腺抗体(ATA)：治疗前ATA阳性者(尤其是甲状腺球蛋白抗体TgAbs阳性)发生甲状腺irAE的风险显著高于ATA阴性者。

下垂体irAE

临床特征

自体免疫性下垂体炎是一种罕见的慢性甲状腺疾病，但在使用ICI过程中，相关病例并不少见。下垂体irAE主要表现为：

• 伴随垂体肿大的联合垂体激素缺乏症(CPHD)。
• 不伴随垂体肿大的促肾上腺皮质激素缺乏症(IAD)。

发生率

• 抗CTLA-4抗体：发生率为4%~10%
• 抗PD-1抗体：发生率为0%~1.2%
• 联合疗法：可能更易诱发伴有垂体肿大的CPHD

管理策略

• 监测：下垂体irAE多表现为促肾上腺皮质激素(ACTH)障碍，需定期监测激素水平。
• 治疗：根据具体激素缺乏情况，进行激素替代治疗。

潜在风险标志物

• 下垂体抗体(APA)：治疗前APA阳性者发生下垂体irAE的风险显著高于APA阴性者。
• 人类白血球抗原(HLA)：治疗前和后的APA阳性者都持有感受性HLA对立基因。

总结与建议

1. 早期识别与监测
   使用ICI治疗时需密切监测甲状腺和下垂体功能，尤其是治疗初期的2~6周。
   定期检测相关激素水平，及时发现并处理irAE。

2. 个体化治疗
   根据患者的具体情况(如ATA状态)评估irAE风险，制定个体化治疗方案。
   对于高风险患者，可考虑提前干预或调整ICI治疗方案。

3. 多学科协作
   内分泌科与肿瘤科医生应密切协作，共同管理ICI引发的不良反应，确保患者安全。