免疫代谢：破解免疫治疗耐药性的新钥匙
免疫代谢：破解免疫治疗耐药性的新钥匙
尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种肿瘤类型中展示出显著疗效，但耐药性问题仍待解决，这与细胞代谢功能障碍密切相关。中南大学湘雅二医院的吴芳等在Frontiers of Medicine发表综述《免疫代谢：免疫治疗耐药性的新维度》（Immunometabolism: a new dimension in immunotherapy resistance），研究了肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的代谢重编程在免疫检查点抑制剂耐药机制中的作用，为优化肿瘤免疫治疗提供了新的视角和策略。
近年来，免疫治疗成为肿瘤治疗领域的一大突破，尤其是免疫检查点抑制剂的应用。然而，免疫治疗耐药性的问题日益凸显，限制了其疗效。肿瘤微环境中免疫细胞的代谢重编程被认为是导致免疫治疗耐药性的关键因素之一。免疫代谢作为一门新兴研究领域，为我们理解免疫治疗耐药性提供了新的视角。中南大学湘雅二医院的吴芳等从肿瘤微环境中多种浸润免疫细胞的代谢重编程这一新视角出发，阐述免疫检查点抑制剂耐药性的潜在机制。此外，详细阐述了基于免疫细胞代谢重编程的代谢干预研究的最新进展，旨在为规避免免治疗耐药性提供参考。
研究发现，免疫系统中的免疫细胞（T淋巴细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、树突状细胞（DC细胞）、巨噬细胞等）在静息和激活状态下表现出截然不同的代谢模式（图1）。通过调节这些细胞的代谢途径，可以增强其抗肿瘤功能，为克服免疫治疗耐药性提供新的策略。目前，已有一些临床试验正在探索代谢调节药物与免疫治疗联合使用的效果，以期获得更好的临床疗效。
图1 免疫细胞代谢概述
本文深入探讨了肿瘤微环境中免疫细胞代谢重编程的机制及其对免疫治疗耐药性的影响，并总结了相关的代谢干预策略。研究发现，肿瘤细胞通过竞争性消耗葡萄糖（图2）、脂质（图3）和氨基酸（图4）等营养物质，导致肿瘤微环境营养匮乏，迫使免疫细胞发生代谢重编程，从而抑制其抗肿瘤功能。例如，T细胞葡萄糖代谢受阻导致细胞毒性降低，NK细胞脂质积累抑制其细胞毒性和代谢活性，DC细胞葡萄糖代谢受阻抑制抗原呈递和细胞因子生成，巨噬细胞和MDSC细胞的代谢重塑则进一步增强其免疫抑制功能。
本文列举了免疫细胞代谢重编程的主要干预策略。葡萄糖代谢的干预措施，如通过抑制肿瘤细胞的糖酵解或提高免疫细胞的葡萄糖利用率，可以增强免疫细胞的抗肿瘤功能。靶向脂质代谢的干预措施，如抑制胆固醇合成、调节脂肪酸氧化或阻断脂质转运蛋白，可以增强免疫细胞的功能并提高免疫治疗效果。氨基酸代谢的干预措施，如补充精氨酸或抑制精氨酸酶，可以增强免疫细胞的抗肿瘤反应。
图2 免疫治疗的耐药机制：肿瘤微环境内免疫细胞的葡萄糖代谢重编程
图3 免疫治疗的耐药机制：肿瘤微环境内免疫细胞的脂质代谢重编程
图4 免疫治疗的耐药机制：肿瘤微环境内免疫细胞的氨基酸代谢重编程
此外，AMPK、mTOR、ADO和环氧化酶/PGE2信号通路在调节免疫代谢和抗肿瘤免疫中发挥重要作用，它们通过调节细胞能量代谢和免疫细胞功能来影响抗肿瘤免疫。通过干预这些信号通路，可以增强抗肿瘤免疫，为肿瘤治疗提供新策略。未来的研究应进一步探索这些信号通路的分子机制，并开发有效的干预药物，以提高肿瘤治疗效果。
总而言之，免疫代谢重编程是免疫治疗耐药性的重要机制，靶向免疫细胞代谢重编程可以克服免疫治疗耐药性。未来需要进一步研究免疫代谢重塑的机制和干预策略，以优化肿瘤免疫治疗，为更多患者带来希望。
本文原文来自《Frontiers of Medicine》，该期刊专注于发表临床医学和基础医学领域的最新研究成果，旨在通过全球医疗专业人员之间的交流促进健康和医疗保健的发展。